Amyloidose og nyreskade - Symptomer

I klinisk praksis er de viktigste typene systemisk amyloidose av AA- og AL-typene, som involverer mange organer i den patologiske prosessen, men som ofte manifesterer seg med symptomer på enkeltorganskade. AA- og AL-typene av amyloidose observeres hos menn 1,8 ganger oftere enn hos kvinner. Sekundær amyloidose kjennetegnes av en tidligere debut enn primær amyloidose (gjennomsnittsalderen for pasienter er henholdsvis omtrent 40 og 65 år). Symptomer på renal amyloidose AL er mer varierte: i tillegg til en rekke kliniske manifestasjoner som er vanlige for AA-typen, er det tegn som kun er karakteristiske for AL-typen (periorbital purpura, makroglossi og andre muskulære pseudohypertrofier). På den annen side er individuelle kliniske manifestasjoner av primær amyloidose også mulige med ATTR (polynevropati, karpaltunnelsyndrom) og Abeta ₂ M-amyloidose (karpaltunnelsyndrom).

Nyreskade er det viktigste kliniske tegnet på AA- og AL-amyloidose. Ved AA-typen er nyrene involvert i den patologiske prosessen hos nesten alle pasienter, ved AL-typen er hyppigheten av nefropati også høy og nærmer seg 80 %. Nyreskade observeres også ved ATTR-typen amyloidose, men mange pasienter med familiær amyloid nevropati med morfologiske tegn på amyloid nyreskade har ikke symptomer på renal amyloidose.

Makroskopisk sett er nyrene ved amyloidose forstørrede, hvitaktige, har en glatt overflate, og grensen mellom cortex og medulla er ikke tydelig. I omtrent 10 % av tilfellene finnes krympede nyrer med en ujevn overflate på grunn av fokal atrofi av cortex, antagelig assosiert med iskemiske forandringer som følge av arteriolosklerose og/eller amyloidavsetning i karene.

Ved AA- og AL-typer av renal amyloidose er amyloid hovedsakelig lokalisert i glomeruli, men hos 10 % av pasienter med primær amyloidose og hos en betydelig andel av pasienter med arvelig nevropati observeres avleiringer kun utenfor glomeruli. I det tidlige stadiet av amyloid nefropati finnes fokale amyloidavleiringer i mesangiet i regionen av den glomerulære polen, men etter hvert som sykdommen utvikler seg, sprer de seg langs kapillærbunten til periferien. I dette tilfellet forekommer ikke mesangial celleproliferasjon, og den glomerulære basalmembranen forblir intakt. Progressiv akkumulering av amyloid fører til ujevn infiltrasjon av kapillærveggen, først langs endoteloverflaten av den glomerulære basalmembranen, og i senere stadier - i det subepiteliale rommet, og dekker gradvis hele kapillærbunten. Etter hvert som amyloid akkumuleres i glomeruli, observeres endringer i basalmembranen, som virker sparsom eller helt fraværende i områder med store amyloidavleiringer. I avanserte tilfeller forstyrres glomerulus normale struktur på grunn av at grensen mellom amyloidmassene og glomerulienes basalmembran forsvinner. I sluttstadiet er fullstendig erstatning av glomeruli med amyloid mulig.

Det ble funnet at når podocytter kommer i kontakt med subepiteliale amyloidavleiringer, sprer de stilkede utløpene til podocyttene seg, og i noen områder løsner de fra basalmembranen når den eksponeres. Disse endringene korrelerer med alvorlighetsgraden av proteinuri. Podocytter er også tildelt en nøkkelrolle i prosessene for glomerulær reparasjon ved renal amyloidose. I løpet av den reparative fasen, som varer i flere år, gjenoppretter podocyttene seg gradvis og begynner å syntetisere substansen i basalmembranen, som danner et nytt membranlag, noe som er ledsaget av en reduksjon i proteinuri og en forbedring av nyrefunksjonen.

Amyloid avsettes også i andre nyrestrukturer: i basalmembranen i tubuli (hovedsakelig distalt og Henles løkke), interstitiet og veggene i blodårene.

Symptomer på renal amyloidose manifesterer seg vanligvis som isolert proteinuri og er karakterisert av et jevnt progressivt forløp hos de fleste pasienter (80 %) med AA-typen med en sekvensiell endring av stadier: proteinurisk, nefrotisk, kronisk nyresvikt. Ved AL-typen amyloidose er stadieinndelingen av forløpet av amyloid nefropati mindre tydelig manifestert.

Særegenheter ved renal amyloidose inkluderer sjeldenheten av hematuri og leukocyturi ("sparsom" urinsediment), samt arteriell hypertensjon, som selv ved kronisk nyresvikt bare observeres hos 20 % av pasientene med amyloidose av AA-typen og enda sjeldnere ved amyloidose av AL-typen. Nefrotisk syndrom og store nyrer vedvarer selv under utvikling og progresjon av kronisk nyresvikt.

Mengden proteinuri korrelerer ikke med alvorlighetsgraden av amyloidavleiringer i nyrene (ved hovedsakelig vaskulær skade kan proteinuri være minimal) og avhenger av graden av podocyttødeleggelse. Maksimalt proteintap oppdages gjennom områder av basalmembranen som er impregnert med amyloid og mangler et epitelbelegg.

Nyrefunksjon ved amyloidose korrelerer med alvorlighetsgraden av tubulointerstitiell skade som fører til interstitiell fibrose. Disse dataene antyder fellestrekk mellom noen mekanismer for progresjon av amyloid nefropati og kronisk nyresvikt gjennom utvikling av tubulointerstitiell fibrose. Arteriell hypertensjon, som forverrer glomerulær skade på grunn av iskemi, kan også bidra til progresjon av nyresvikt hos pasienter med amyloidose.

Hos de fleste pasienter diagnostiseres renal amyloidose først i stadiet av nefrotisk syndrom, hos 33 % – enda senere, i stadiet av kronisk nyresvikt. I sjeldne tilfeller kan amyloid nefropati manifestere seg som akutt nefrotisk syndrom og makrohematuri, noe som ytterligere kompliserer diagnosen. Fanconis syndrom og nyrevenetrombose er også beskrevet.

Hjerteskade observeres hos de aller fleste pasienter med amyloidose av AL-typen og hos noen pasienter med amyloidose av ATTR-typen. Hjerteskade er ikke typisk for amyloidose av AA-typen. Som et resultat av myokardial erstatning med amyloidmasser utvikles restriktiv myokardiopati.

Klinisk oppdages kardiomegali og dempede hjertelyder, hjertesvikt utvikles tidlig (hos 22 % av pasientene allerede ved sykdomsdebut), som utvikler seg raskt og hos nesten 50 % av pasientene, sammen med arytmier, er dødsårsaken. Et trekk ved hjertesvikt ved primær AL-amyloidose er dens motstandsdyktighet mot behandling.

Rytme- og ledningsforstyrrelser ved AL-type amyloidose er varierte: atrieflimmer, supraventrikulær takykardi, prematur ventrikulær eksitasjonssyndrom, ulike blokader og syk sinussyndrom. På grunn av amyloidavsetning i koronararteriene kan det utvikles hjerteinfarkt, noe som oppdages ved obduksjon hos 6 % av pasientene. Amyloidavsetninger i klaffstrukturer simulerer bildet av klaffdefekt.

Hovedsymptomet på kardial amyloidose på EKG er en reduksjon i spenningen i QRS-komplekset i tennene. En infarktlignende EKG-type er beskrevet.

Den mest adekvate metoden for å diagnostisere amyloid kardiomyopati anses å være ekkokardiografi, som kan diagnostisere symmetrisk fortykkelse av ventrikkelveggene, utvidelse av atriene, fortykkelse av klaffene med blodregurgitasjon, effusjon i perikardhulen, tegn på diastolisk dysfunksjon av myokardiet. For diagnostisering av hjerteamyloidose er det også mulig å utføre myokardscintigrafi med isotopen technetium merket med pyrofosfat, men det har ingen fordeler fremfor ekkokardiografi.

Et alvorlig prognostisk signifikant symptom ved AL-type amyloidose er ortostatisk arteriell hypotensjon, som observeres hos 11 % av pasientene allerede på diagnosetidspunktet. Vanligvis er dette symptomet assosiert med skade på det autonome nervesystemet, og i alvorlige tilfeller ledsages det av synkopale tilstander. Arteriell hypotensjon forekommer også hos pasienter med AA-type amyloidose, men i dette tilfellet er det oftere assosiert med binyreinsuffisiens på grunn av amyloidavsetning i binyrene.

Luftveispåvirkning forekommer hos omtrent 50 % av pasienter med primær amyloidose og hos 10–14 % med sekundær amyloidose. I de fleste tilfeller er det asymptomatisk eller har få kliniske symptomer. Ved AL-amyloidose kan et av de tidlige tegnene på sykdommen være heshet eller en endring i stemmens klangfarge på grunn av amyloidavsetning i stemmebåndene, som går forut for dens opptreden i de distale luftveiene. I lungene avsettes amyloid primært i alveolesepta (som fører til dyspné og hoste) og karvegger. Atelektase og lungeinfiltrater er også beskrevet. Det radiografiske bildet er uspesifikt; død fra progressiv respirasjonssvikt er sjelden.

Skade på fordøyelsessystemet observeres i 70 % av tilfellene med amyloidose. Hos 25 % av pasienter med primær AL-amyloidose observeres amyloidskade i spiserøret, som hovedsakelig manifesterer seg ved dysfagi, som kan være et av de tidlige symptomene på sykdommen.

Skader på mage og tarm består av sårdannelse og perforasjon av veggene deres med mulig blødning, samt prepylorisk obstruksjon av magesekken eller mekanisk tarmobstruksjon på grunn av avleiring av amyloidmasser. Hos pasienter med overveiende skade på tykktarmen kan det oppstå kliniske symptomer som etterligner ulcerøs kolitt.

En hyppig gastrointestinal manifestasjon av AL-amyloidose, observert hos nesten 25 % av pasientene, er alvorlig motorisk diaré med sekundær malabsorpsjon. Årsaken til alvorlig diaré i dette tilfellet, sammen med infiltrasjon av tarmveggen, inkludert villi, med amyloid hos pasienter med AL-type amyloidose, er autonom (vegetativ) dysfunksjon, ekte malabsorpsjonssyndrom utvikler seg hos omtrent 4–5 % av pasientene. Ved AA-type amyloidose er alvorlig diaré også mulig; noen ganger kan det være den eneste kliniske manifestasjonen av amyloidose.

Leverskade ved AA- og AL-typer av amyloidose observeres i nesten 100 % av tilfellene, med leverforstørrelse og en 3- til 4-dobling av y-glutamyltranspeptidase og alkalisk fosfatase vanligvis observert. Alvorlig leverskade med uttalt hepatomegali og omfattende tegn på alvorlig kolestase observeres mye sjeldnere (hos 15–25 % av pasientene); det er mer typisk for AL-amyloidose. Samtidig, til tross for uttalt hepatomegali, forblir leverfunksjonen vanligvis intakt. Et sjeldent tegn på leveramyloidose er intrahepatisk portalhypertensjon, som er kombinert med uttalt gulsott, kolestase, leversvikt og indikerer avansert skade med risiko for øsofageal blødning og leverkoma. Alvorlig spontan intrahepatisk blødning er beskrevet ved noen varianter av familiær ALys-amyloidose.

Miltforstørrelse på grunn av amyloidlesjoner forekommer hos de fleste pasienter og er vanligvis ledsaget av leverforstørrelse. Splenomegali kan være ledsaget av funksjonell hyposplenisme, som fører til trombocytose. En sjelden manifestasjon av miltamyloidose er spontan ruptur.

Skade på nervesystemet, representert ved symptomer på perifer nevropati og autonom dysfunksjon, observeres hos 17 % av pasienter med amyloidose av AL-typen og hos pasienter med familiær amyloid nevropati av forskjellige typer (ATTR, AApoAl, etc.). Det kliniske bildet av nevropati ved alle typer amyloidose er nesten det samme, siden det er forårsaket av lignende prosesser, primært degenerasjon av myelinskjeden i nervene, samt kompresjon av nervestammer av amyloidavleiringer og iskemi som følge av amyloidavleiringer i blodårenes vegger.

I de fleste tilfeller utvikler symmetrisk distal nevropati seg med jevn progresjon. Ved innsettende skade på nervesystemet observeres hovedsakelig sensoriske forstyrrelser, først og fremst smerte og temperaturfølsomhet, senere vibrasjon og posisjonsfølsomhet, deretter motoriske forstyrrelser. Tidlige symptomer på nevropati er parestesi eller smertefull dysestesi (nummenhet). De nedre ekstremitetene er oftere involvert i den patologiske prosessen enn de øvre.

Autonome dysfunksjoner manifesterer seg ofte som ortostatisk arteriell hypotensjon (se ovenfor), noen ganger besvimelse, diaré, blæredysfunksjon og impotens.

Hos 20 % av pasienter med AL-type amyloidose, hos de fleste pasienter med dialyseamyloidose og hos noen pasienter med ATTR, oppdages karpaltunnelsyndrom, forårsaket av kompresjon av medianusnerven av amyloid avsatt i håndleddsleddbåndene. Klinisk manifesterer dette syndromet seg ved intens smerte og parestesi i I-III fingre på hånden med gradvis atrofi av thenarmusklene. Kjennetegnene på karpaltunnelsyndrom ved dialyseamyloidose inkluderer dens dominerende utvikling på hånden der fistlen dannes, samt økt smerte under hemodialyseprosedyren, muligens som et resultat av utviklingen av stealfenomenet indusert av fistlen, noe som fører til iskemi i medianusnerven.

Hudlesjoner observeres hos nesten 40 % av pasienter med primær amyloidose, og mer sjelden hos pasienter med AA-typen. En rekke manifestasjoner er karakteristiske, hvorav de vanligste er paraorbitale blødninger (patognomoniske for AL-amyloidose), som oppstår ved den minste spenning. Papler, plakk, noduler og vesikulære utslett er også beskrevet. Hudindurasjon, lik sklerodermi, observeres ofte. En sjelden variant av hudlesjoner ved AL-amyloidose er pigmenteringsforstyrrelser (fra uttalt forsterkning til total albinisme), alopecia og trofiske lidelser.

Skade på muskel- og skjelettsystemet er typisk for pasienter med dialyseamyloidose og forekommer sjelden (i 5–10 % av tilfellene) hos pasienter med AL-typen (unntatt beinforandringer ved myelomatose). I dette tilfellet er typen amyloidavsetning i vevet lik: amyloid avsettes i bein, leddbrusk, synovium, leddbånd og muskler.

Ved dialyseamyloidose er den vanligste triaden av symptomer: scapulohumeral periartritt, karpaltunnelsyndrom og skade på seneskjedene i håndens fleksorer, noe som fører til utvikling av fleksjonskontrakturer i fingrene. I tillegg er utviklingen av cystiske beinlesjoner på grunn av amyloidavsetning karakteristisk. Amyloidcyster i håndleddsbeinene og hodene på rørformede bein er typiske. Over tid øker disse avsetningene i størrelse, noe som forårsaker patologiske frakturer.

Et vanlig symptom på dialyseamyloidose er også destruktiv spondyloartropati som følge av amyloide lesjoner i mellomvirvelskivene, primært i nakkesøylen.

Amyloidavleiringer i muskler observeres oftere ved primær amyloidose. De manifesterer seg som pseudohypertrofi eller atrofi av muskler, noe som hindrer bevegelse, og muskelsmerter.

Makroglossi er et patognomonisk symptom på AL-type amyloidose, observert hos omtrent 20 % av pasientene, ofte kombinert med pseudohypertrofi av andre grupper av tverrstripete muskler og forårsaket av uttalt infiltrasjon av muskler med amyloid. I alvorlige tilfeller kompliserer makroglossi ikke bare spising og tale, men fører også til luftveisobstruksjon. Det utvikler seg ikke ved AA-amyloidose.

Blant andre organlidelser ved amyloidose er det kjent skade på skjoldbruskkjertelen med utvikling av klinisk hypotyreose (AL-type amyloidose), binyrene med symptomer på deres insuffisiens (oftere ved AA-type amyloidose), eksokrine kjertler, som fører til utvikling av tørt syndrom, og lymfadenopati. I sjeldne tilfeller (beskrevet ved AL- og ATTR-typer amyloidose) er det skade på øynene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]