Årsaker til og patogenese av generalisert lipodystrofi

Årsaken til generalisert lipodystrofisyndrom er ukjent. Utviklingen av sykdommen kan utløses av ulike ugunstige faktorer (infeksjon, kranio-cerebralt traume, kirurgi, graviditet og fødsel, ulike typer stressende situasjoner). I noen tilfeller kan ikke årsaken til sykdommen fastslås. Det er kjente tilfeller av både medfødt og ervervet generalisert lipodystrofisyndrom. Sykdommen forekommer hovedsakelig hos kvinner og manifesterer seg i de fleste tilfeller før fylte 40 år.

De fleste forskere holder seg til den "sentrale" teorien om opprinnelsen til generalisert lipodystrofisyndrom. Denne teorien støttes overbevisende av resultatene fra en rekke vitenskapelige studier utført i 1963-1972 av LH Louis et al. Disse forfatterne isolerte et proteinstoff fra urinen til pasienter som led av generalisert lipodystrofisyndrom, som, når det systematisk ble administrert til forsøksdyr, forårsaket et klinisk bilde av sykdommen, og når det ble administrert til mennesker én gang, forårsaket det hypertriglyseridemi, hyperglykemi og hyperinsulinemi. Ifølge forfatterne har dette stoffet en uttalt fettmobiliserende effekt og er av hypofyseopprinnelse. Det isolerte og rensede stoffet ble studert ved hjelp av isoelektrisk fokusering. Det ble funnet at det ikke er identisk med noen av de kjente hypofysehormonene, selv om det har fysisk-kjemiske egenskaper som ligner på denne gruppen av proteinhormoner. I de påfølgende årene fant disse studiene det samme stoffet i urinen til noen pasienter med diabetes mellitus, i hypofysen hos hunder og sauer, og til slutt i adenohypofysen hos friske mennesker. Dessverre er det ikke utført kvantitativ bestemmelse av det beskrevne peptidet hos friske personer, pasienter med diabetes og pasienter med generalisert lipodystrofisyndrom, så det kan for øyeblikket ikke hevdes at et for høyt innhold i kroppen fører til utvikling av generalisert lipodystrofisyndrom. Aminosyresekvensen til dette peptidet er heller ikke studert. Studier utført ved vårt institutt i samarbeid med Yu. M. Keda viste at plasmaet til pasienter med generalisert lipodystrofisyndrom faktisk har økt lipolytisk aktivitet, noe som taler for tilstedeværelsen av en faktor med fettmobiliserende egenskaper i blodet til disse pasientene.

Det gjøres en antagelse om økning i veksthormonsekresjonen ved generalisert lipodystrofi-syndrom. Imidlertid har de fleste forskere funnet et normalt innhold av STH i pasientenes plasma. En studie av hypofysens reserver av veksthormon hos pasienter med generalisert lipodystrofi-syndrom, utført ved Institutt for eksperimentell endokrinologi, avdekket ingen avvik fra normen hos noen av de undersøkte kvinnene. Derfor mener vi at en kvantitativ forstyrrelse av STH-sekresjonen ikke er involvert i patogenesen til generalisert lipodystrofi-syndromet. Samtidig forblir spørsmålet om veksthormonsekresjon med endrede biologiske egenskaper, samt spørsmålet om forstyrrelse av STH-metabolismen, åpent. Det er kjent om eksistensen av et fragment av det humane veksthormonmolekylet, som har en uttalt fettmobiliserende aktivitet, men er fullstendig blottet for en vekststimulerende effekt.

Det er verdt å merke seg nylig innhentede data som viser at hovedsymptomene på generalisert lipodystrofi kan være forårsaket av bruk av α-proteasehemmere i klinisk behandling. Sugg A. et al. viste således at ved bruk av disse legemidlene hos AIDS-pasienter utvikles lipodystrofi, hyperinsulinisme og forstyrrelser i karbohydratmetabolismen, dvs. et typisk klinisk bilde for generalisert lipodystrofi. Mekanismene for utvikling av disse symptomene er ennå ikke avklart.

En rekke forskere foretrekker den "perifere" teorien om opprinnelsen til generalisert lipodystrofi. Fraværet av subkutan fettavleiring kan etter deres mening være assosiert med en enzymatisk defekt - et medfødt fravær av triglyseridreseptorer på adipocytter, og muligens med andre årsaker. Det ser ut til at begge disse teoriene ikke utelukker hverandre. Mest sannsynlig er syndromet med generalisert lipodystrofi heterogent, siden enhver årsak som forårsaker at adipocytter ikke kan avsette nøytrale fettstoffer automatisk fører til utvikling av lipoatrofi, hyperlipidemi og kompenserende kronisk endogen hyperinsulinemi med den påfølgende utviklingen av en kaskade av hormonelle og metabolske reaksjoner som danner det kliniske bildet av sykdommen.

Patogenesen av generalisert lipodystrofi

Lite er for tiden kjent om patogenesen til generalisert lipodystrofisyndrom. Av ukjente årsaker mister kroppen evnen til å akkumulere nøytrale fettstoffer i fettdepoter, noe som resulterer i utvikling av generalisert lipoatrofi og betydelig hyperlipidemi. I dette tilfellet slutter lipider tilsynelatende å være et energisubstrat, utnyttelsen av dem avtar betydelig, og leveren og mage-tarmkanalen blir den eneste eliminasjonsveien. Forutsetninger for utvikling av fettleverdystrofi oppstår. Hyperinsulinemi oppstår sekundært for å gjenopprette prosessene med nøytral fettavsetning i adipocytter. Denne reaksjonen, som en kompensatorisk reaksjon, er imidlertid ikke i stand til å normalisere den funksjonelle aktiviteten til fettvev. Som et resultat forblir de viktigste tegnene på generalisert lipodystrofisyndrom - lipodystrofi og hyperlipidemi - og den ledsagende hyperinsulinemien går fra en kompensatorisk mekanisme til sin motsetning, noe som bidrar til akselerasjon og økning av lipidsyntese i leveren. Tilstanden forverres av tillegg av insulinresistens med den påfølgende utviklingen av insulinresistent hyperglykemi.

Kronisk endogen hyperinsulinemi ved generalisert lipodystrofisyndrom ser ut til å ha en kompleks opprinnelse. Studier utført på individer med moderat karbohydratintoleranse viser, utvikler hyperinsulinemi seg ikke bare som et resultat av overdreven insulinproduksjon av pankreatiske betaceller, men også som et resultat av nedsatt metabolisme av dette hormonet. Normalt ødelegges 50–70 % av insulinet i leveren. Redusert funksjonell aktivitet i levervevet ved generalisert lipodystrofisyndrom på grunn av fettdegenerasjon fører til redusert insulinutvinning av hepatocytter og økt insulininnhold i perifert blod. Som kjent er en viss del av insulinnedbrytningen reseptormediert, og insulinreseptorer kan tilsynelatende være et reservoar av hormonet som finnes i plasma. Derfor kan en viss reduksjon i antall insulinreseptorer eller deres affinitet for insulin, som forekommer ved generalisert lipodystrofisyndrom, også bidra til en økning i konsentrasjonen av hormonet i blodet.

Våre observasjoner har gjort det mulig å delvis forklare utviklingen av en rekke kliniske tegn ved generalisert lipodystrofisyndrom. Dermed kan hypertrofi av skjelettmuskulatur, moderat prognatisme, visceromegali, vekstvekst hos noen pasienter i voksen alder, overdreven utvikling av subkutant fett der det fortsatt kan avleires (i ansikt og hals hos omtrent halvparten av våre pasienter), karakteristisk for denne sykdommen, forklares, som nevnt ovenfor, med tilstedeværelsen av kronisk endogen hyperinsulinemi. Insulin har uttalt anabol og noe vekstaktivitet. I tillegg er det antagelser om den mulige effekten av overflødig insulin som sirkulerer i blodet på spesifikke vevsreseptorer av insulinlignende vekstfaktorer, som har en kjemisk struktur som ligner på insulin. Det er innhentet eksperimentelle data om kryssinteraksjon mellom insulin og insulinlignende vekstfaktorer med hverandres spesifikke reseptorer.

I denne forbindelse er våre observasjoner angående forholdet mellom hyperinsulinemi og eggstokkenes funksjonelle tilstand, samt hyperinsulinemi og prolaktinsekresjon, av interesse. Kliniske studier utført i utlandet har funnet en direkte sammenheng mellom testosteronnivået og insulininnholdet i blodet hos kvinner med polycystisk ovariesykdom. Samtidig finnes det eksperimentelle data som indikerer insulinets evne til å stimulere utskillelsen av androgener fra eggstokkstroma og tekalvev hos mennesker.

Arbeidene til EI Adashi og medforfattere demonstrerte insulinets modelleringsrolle i forhold til hypofysens følsomhet for gonadotropinfrigjørende hormon. De samme forfatterne etablerte en direkte stimulerende effekt av insulin på laktotrofer og gonadotrofer i adenohypofysen. Det finnes også kliniske data om forholdet mellom hypersekresjon av prolaktin og insulin. Dermed ble det hos kvinner med moderat hyperprolaktinemi observert en pålitelig økning i nivået av immunreaktivt insulin etter måltider. De presenterte dataene indikerer en kompleks genese av hypothalamus-hypofyse-ovarielle lidelser ved generalisert lipodystrofisyndrom.

VG Baranov et al. anser generalisert lipodystrofisyndrom for å være en type polycystisk ovariesyndrom. Når vi bemerker den eksisterende nære sammenhengen mellom generalisert lipodystrofisyndrom og eggstokkenes funksjonelle tilstand, kan vi ikke være enige i dette synspunktet. Polycystisk ovariesyndrom ved generalisert lipodystrofisyndrom er sekundært og er tilsynelatende forårsaket av hyperinsulinemi. Litteraturen beskriver en rekke syndromer med alvorlig insulinresistens (som inkluderer generalisert lipodystrofisyndrom), ofte ledsaget av polycystisk ovariesykdom. Det faktum at hyperandrogen ovariedysfunksjon bare utvikler seg hos noen pasienter med generalisert lipodystrofisyndrom, indikerer uavhengigheten av generalisert lipodystrofisyndrom som en nosologisk enhet. Den morfologiske studien av eggstokkene hos pasienter med generalisert lipodystrofisyndrom, operert for ovariell hyperandrogenisme, utført av ME Bronstein, avdekket hos disse pasientene uttalt stromal tekomatose med karakteristiske morfologiske trekk som bare forekommer ved generalisert lipodystrofisyndrom. Derfor mener vi at det ville være riktig å ikke betrakte generalisert lipodystrofisyndrom som en variant av Stein-Leventhal syndrom, men tvert imot å betrakte hyperandrogen ovariell dysfunksjon observert ved generalisert lipodystrofisyndrom som en spesifikk form for polycystisk ovariesykdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patologisk anatomi av generalisert lipodystrofi

Under en morfologisk studie av adipocytter hos pasienter med generalisert lipodystrofisyndrom ble umodne fettceller funnet i områdene med lipoatrofi. Da disse cellene ble transplantert til friske personer, modnet de transplanterte adipocyttene og begynte å fungere normalt, og dannet fettvev. Ved generalisert lipodystrofisyndrom observeres hypertrofi og hyperplasi av de endokrine kjertlene og indre organer, ekte hypertrofi av skjelettmuskulatur, fortykkelse av leddbrusk, kapsler og leddbånd.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]