Diagnostisering av ektopisk ACTH-produksjonssyndrom

Ektopisk ACTH-produksjonssyndrom kan mistenkes ved en rask økning i muskelsvakhet og særegen hyperpigmentering hos pasienter. Syndromet utvikler seg oftest mellom 50 og 60 år med lik frekvens hos menn og kvinner, mens Itsenko-Cushings sykdom debuterer mellom 20 og 40 år, og hos kvinner 3 ganger oftere enn hos menn. I de fleste tilfeller blir kvinner syke etter fødsel. Ektopisk ACTH-produksjonssyndrom forårsaket av beincellekarsinom er derimot mer vanlig hos unge mannlige røykere. Ektopisk ACTH-syndrom observeres sjelden hos barn og eldre.

Et sjeldent tilfelle av ektopisk adrenokortikotropisk hormonproduksjonssyndrom forårsaket av nefroblastom ble beskrevet hos en 5 år gammel japansk jente. Innen 2 måneder utviklet barnet Cushingoid fedme, rundhet i ansiktet, mørkfarging av huden og alderstilpasset seksuell utvikling. Blodtrykket steg til 190/130 mm Hg, kaliuminnholdet i plasma var 3,9 mmol/l. En signifikant økning i 17-OCS og 17-CS ble påvist i daglig urin. Intravenøs pyelografi viste en unormal konfigurasjon av venstre nyre, og selektiv nyrearteriografi avdekket nedsatt blodsirkulasjon i den nedre delen. Svulsten, nefroblastom, ble fjernet under operasjonen, og metastaser ble ikke påvist. Svulsten syntetiserte "stor" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin og kortikotropinfrigjørende aktivitet. Etter fjerning av nyresvulsten, avtok symptomene på hyperkortisisme, og binyrefunksjonen gikk tilbake til normalen.

Diagnosen av ektopisk ACTH-produksjonssyndrom består av kliniske manifestasjoner av sykdommen, bestemmelse av funksjonen til hypothalamus-adrenalsystemet og topisk diagnostikk av den ektopiske svulsten.

De kliniske trekkene ved hyperkortisisme, typiske for en ektopisk svulst, er fravær av fedme, uttalt muskelsvakhet, hyperpigmentering av huden, hevelse i ansikt, lemmer, symptomer på kreftforgiftning. Ved utvikling av ektopisk ACTH-produksjonssyndrom med typiske manifestasjoner av hyperkortisisme, utvikler sykdommen seg over flere måneder og er alvorlig. Hos noen pasienter kan sykdommen utvikle seg sakte, som i tilfelle av hypofyseopprinnelse. Disse variantene av det kliniske forløpet av ektopisk ACTH-sekresjonssyndrom er assosiert med typen sekresjon av neoplasmer, siden ektopiske svulster kan skille ut former for ACTH med større og mindre aktivitet enn ACTH.

Binyrefunksjon ved ektopisk adrenokortikotropisk hormonsekresjonssyndrom er karakterisert av en betydelig økning i urininnholdet av 17-OCS og 17-KS, svært høye plasmakortisolnivåer og økte rater av kortisol- og kortikosteronsekresjon sammenlignet med andre former for hyperkortisisme. Hvis raten av kortisolsekresjon svinger rundt 100 mg/dag ved Itsenko-Cushings sykdom, er den ved ektopiske svulster 200–300 mg/dag.

Plasmainnholdet av ACTH er en viktig indikator for diagnosen ektopisk syndrom. Nivået øker vanligvis fra 100 til 1000 pg/ml og høyere. Nesten 1/3 av pasientene med ektopisk ACTH-sekresjonssyndrom kan ha samme økning i nivået av dette hormonet som ved Itsenko-Cushings sykdom.

Diagnostisk sett er økningen i kortikotropininnholdet over 200 pg/ml og resultatene av selektiv bestemmelse av innholdet av adrenokortikotropisk hormon i forskjellige vener av betydning ved syndromet med ektopisk ACTH-produksjon. Forholdet mellom konsentrasjonen av ACTH oppnådd ved kateterisering av sinus temporalis inferior og det samtidig bestemte nivået av hormonet i den perifere venen spiller en viktig rolle i diagnosen av syndromet med ektopisk ACTH-produksjon. Denne indikatoren ved ektopiske svulster er 1,5 og lavere, mens den ved Itsenko-Cushings sykdom svinger fra 2,2 til 16,7. Forfatterne mener at bruken av ACTH-indikatoren oppnådd i sinus temporalis inferior er mer pålitelig enn i vena jugularis.

For topisk diagnose av ektopiske svulster brukes retrograd kateterisering av vena cava inferior og superior, og blod tas fra høyre og venstre binyre separat. Studier av ACTH-innholdet i disse prøvene gjør det mulig å påvise en ektopisk svulst.

Ektopisk ACTH-syndrom forårsaket av en svulst i binyremargen ble oppdaget ved å bestemme ACTH-innholdet i venøst blod oppnådd ved retrograd kateterisering av vena cava inferior. Det ble vist at svulsten skiller ut ACTH og MSH. ACTH-nivået i venen som strømmer fra høyre binyre var høyere enn fra venstre. Diagnosen ble stilt: svulst i høyre binyre. Histologisk undersøkelse avdekket et paragangliom som stammer fra binyremargen og hyperplasi av binyrebarken. Lokalisering av det ektopiske ACTH-sekresjonssyndromet i mediastinum, skjoldbruskkjertelen, bukspyttkjertelen og andre organer er mulig ved å bestemme ACTH i blodet oppnådd ved drenering av lunge- og miltvenesystemet. Ved ektopiske svulster ledsaget av hyperkortisisme er det vanligvis ingen reaksjon fra hypofyse-binyresystemet på introduksjon av deksametason, metopiron og lysinvasopressin. Dette skyldes det faktum at svulsten autonomt skiller ut ACTH, som igjen stimulerer utskillelsen av hormoner fra binyrebarken og forårsaker hyperplasi. Hyperkortisolemi undertrykker utskillelsen av hypofysisk ACTH. Derfor aktiveres eller hemmes ikke utskillelsen av adrenokortikotropisk hormon hos de fleste pasienter med ektopisk ACTH-produksjonssyndrom etter administrering av eksogene kortikosteroider (deksametason) og ACTH-stimulatorer (metopiron og lysinvasopressin). Imidlertid er det rapportert en rekke tilfeller der det hos pasienter med en ektopisk svulst var mulig å redusere nivået av ACTH i blodet og 17-OCS i urinen ved intravenøs og oral administrering av store doser deksametason. Noen pasienter responderer på administrering av metopiron. En positiv reaksjon på deksametason og metopiron observeres når den ektopiske svulsten utskiller kortikoliberin. Dette forklares av to grunner: bevaring av hypothalamus-hypofyse-forholdet og primære tumorcellers evne til å reagere på metopiron, dvs. en reduksjon i nivået av kortisol i plasma.

Hos en pasient med tykktarmskreft ble det oppdaget kortikoliberinproduksjon, som igjen stimulerte hypofysekortikotrofer, og dette førte til at hypofysens evne til å reagere på en reduksjon i kortisolnivået forårsaket av administrering av metopiron ble bevart. Forfatterne foreslår også en annen forklaring på pasientenes positive respons på dette legemidlet. Kortikotropinfrigjørende faktor produsert av en ektopisk svulst stimulerer utskillelsen av ACTH i den, noe som forårsaker adrenal hyperplasi. Hyperkortisolemi undertrykker fullstendig hypothalamus-hypofysefunksjonen. Derfor skjer en økning i ACTH som respons på metopiron ikke på hypofysenivå, men i svulsten (i dette tilfellet ved tykktarmskreft). Et hypotetisk skjema over mulige fysiologiske sammenhenger i ektopiske svulster mellom hypothalamus-hypofyse-binyresystemet og svulsten som produserer CRH-ACTH presenteres. Under disse forholdene stimulerer tumorhormoner samtidig funksjonen til hypofysen og binyrene i pasientens kropp. Dermed påvirkes deres funksjon av dobbel stimulering - hypofyse- og tumor-ACTH. Prinsippet om "tilbakekobling" mellom svulsten og binyrene er ikke utelukket. Vanskeligheten med å diagnostisere syndromet med ektopisk ACTH-produksjon skyldes også det faktum at noen svulster er preget av periodisk utskillelse av kortikotropin og kortikosteroider. Mekanismen bak dette fenomenet er ennå ikke fullt ut studert, men det er assosiert med ujevn svulstutvikling eller med blødning som oppstår i ektopiske svulster. Det har vært flere tilfeller av periodisk utskillelse av hormoner fra karsinoidceller i lungene, tymus og feokromocytom.

Det er mulig at den observerte sykliske sekresjonen i svulster med ektopisk ACTH-produksjon påvirker resultatene av tester med deksametason og metopiron. Derfor er tolkningen av de innhentede dataene noen ganger vanskelig, for eksempel ved en paradoksal økning i kortikosteroider når deksametason forskrives.

Topisk diagnostikk av ektopiske svulster er komplisert. I tillegg til selektiv bestemmelse av ACTH, brukes ulike røntgenundersøkelsesmetoder og computertomografi til dette formålet. Søket bør starte med undersøkelse av brystkassen som området med den hyppigste lokaliseringen av ektopiske svulster. Tomografisk undersøkelse av lungene brukes til å bestemme hovedgruppen av svulster i brystkassen (lunger og bronkier). Ofte er foci av havrecellekarsinom i dette organet svært små, dårlig og sent diagnostisert, ofte etter fjerning av binyrene, 3-4 år etter syndromets debut. Mediastinale svulster (thymomer, kjemodektomer) er vanligvis synlige på laterale røntgenbilder eller oppdages ved computertomografi. Skjoldbruskkjertelsvulster oppdages ved skanning med ¹³¹¹ eller technetium som "kalde" områder. I halvparten av tilfellene av svulster lokalisert i brystkassen oppdages havrecelle-lungekreft, den nest vanligste er svulster i tymus, deretter bronkial karsinoid.

Diagnose og behandling av pasienter med ektopisk ACTH-syndrom forårsaket av en svulst i bukspyttkjertelen er vanskelig. Svulsten er ofte et tilfeldig funn. Symptomene på sykdommen har en rekke trekk. Dermed utviklet en pasient med Itsenko-Cushing syndrom og bukspyttkjertelkarsinoid med flere metastaser uttalte symptomer på hyperkortisisme over flere måneder, hvor en av manifestasjonene var hypokalemisk alkalose, hyperpigmentering av huden og progressiv muskelsvakhet. En kraftig reduksjon i kaliuminnholdet i blodserumet kan forklares med den høye utskillelsen av kortisol (10 ganger mer enn hos friske personer) og kortikosteron (4 ganger høyere enn normalt).

Differensialdiagnostikk av ektopisk ACTH-produksjonssyndrom. Kliniske manifestasjoner av hyperkortisisme er like ved ulike etiologier av sykdommen - Itsenko-Cushings sykdom, binyretumor - glukosterom og ektopisk ACTH-produksjonssyndrom. Etter 45 år kan man mistenke en annen kilde til hyperkortisisme, og ikke Itsenko-Cushings sykdom. Intens pigmentering og uttalt hypokalemi samsvarer nesten alltid med syndromet med ektopisk ACTH-produksjon, selv om hyperpigmentering også finnes ved Itsenko-Cushings sykdom hos 10 % av pasientene. Hos pasienter med binyrebarksvulst forekommer det aldri. Alvorlig hypokalemi kan finnes både ved Itsenko-Cushings sykdom og ved glukosteromer hos alvorlige pasienter.

Differensialdiagnostiske kriterier for hyperkortisisme

Indikatorer	Itsenko-Cushings sykdom	Kortikosterom	Ektopisk ACTH-produksjonssyndrom
Kliniske manifestasjoner av hyperkortisisme	Uttrykt	Uttrykt	Kan ikke uttrykkes fullt ut
Pasientenes alder	20–40 år	20–50 år	40–70 år
Melasma	Svak uttrykt, sjelden	Fraværende	Intensiv
Plasmakalium	Normal eller lav	Normal eller lav	Betydelig redusert
ACTH i plasma	Opptil 200 pg/ml	Ikke definert	100–1000 pg/ml
Plasmakortisol	Økt med 2–3 ganger	Økt med 2–3 ganger	Økt med 3–5 ganger
17-OCS i urin	Økt med 2–3 ganger	Økt med 2–3 ganger	Økt med 3–5 ganger
Reaksjon på deksametason	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ
Reaksjon på metopyron	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ

Et mer nøyaktig diagnostisk kriterium er bestemmelse av ACTH i plasma. Ved Itsenko-Cushings sykdom er hormonnivået ofte forhøyet om ettermiddagen og natten, og øker som regel ikke over 200 pg/ml. Hos pasienter med binyrebarksvulster oppdages ACTH enten ikke eller holder seg innenfor normale grenser. Ved syndromet med ektopisk ACTH-produksjon er nivåene av adrenokortikotropt hormon hos de fleste pasienter over 200 pg/ml. Ved Itsenko-Cushings sykdom oppdages en betydelig økning i ACTH i vena jugularis og sinus temporalis, mens ved ektopiske svulster avhenger påvisningen av en høy konsentrasjon av ACTH i venen av svulstens plassering.

Innholdet av kortisol i plasma og urin og 17-OCS i urin er like forhøyet ved Itsenko-Cushings sykdom og glukosteromer, og øker betydelig hos pasienter med ektopisk ACTH-produksjonssyndrom. Tester med deksametason og metopiron er av stor betydning for differensialdiagnose.

Hos de fleste pasienter med Itsenko-Cushings sykdom, når 2 mg deksametason foreskrives 4 ganger daglig i 2 dager, synker nivået av 17-OCS i daglig urin med mer enn 50 %, men en slik respons observeres ikke hos 10 % av pasientene. Ved glukosteromer er det ingen reduksjon i innholdet av 17-OCS etter administrering av deksametason. Hos pasienter med syndromet med ektopisk ACTH-produksjon er reaksjonen på deksametason, som ved svulster i binyrebarken, negativ, men hos noen kan den være positiv. Reaksjonen på metopiron hos de fleste pasienter med Itsenko-Cushings sykdom er positiv, men hos 13 % av pasientene kan den være negativ. Ved glukosteromer - alltid negativ, ved ektopiske svulster er den som regel negativ, men hos noen pasienter kan den være positiv.

Årsaken til hyperkortisisme er ikke lett å finne i alle tilfeller. For eksempel er det svært vanskelig å skille mellom hypofysekarsinom og ektopisk ACTH-syndrom. JD Fachinie et al. observerte en pasient med en ondartet hypofysetumor, men med kliniske og laboratoriedata som ved ektopisk ACTH-syndrom. Hos en middelaldrende mann ble det, mot bakgrunn av vekttap, funnet økt blodtrykk, generalisert melasma, hypokalemisk alkalose, hyperglykemi, en betydelig økning i fritt kortisol i urinen og ACTH i plasma. Nivået av kortisol i plasma og 17-OCS i urinen økte paradoksalt nok ved introduksjon av deksametason og endret seg normalt ved forskrivning av metopiron. ACTH-innholdet i vena jugularis og perifer vena var det samme. Pneumoencefalografi og carotisangiografi avdekket en tumor i sella turcica med suprasellær vekst. Histologisk undersøkelse av den fjernede tumoren avdekket et degranulert basofilt adenom i hypofysen med et cytologisk bilde av karsinom. I dette tilfellet var Itsenko-Cushings sykdom derfor forårsaket av en ondartet svulst i hypofysen.

Symptomene var de samme som ved syndromet med ektopisk ACTH-produksjon. Pneumoencefalografidataene gjorde det mulig å stille riktig diagnose.

Det er ikke mindre vanskelig å skille glukosterom fra syndromet med ektopisk ACTH-produksjon. DE Schteingart et al. beskrev en 41 år gammel pasient med kliniske trekk ved Itsenko-Cushing syndrom. Årsaken til hyperkortisolemi var en svulst i binyremargen som utskiller ACTH. Påvisning av hyperplastiske binyrer og bestemmelse av ACTH-innholdet i venene som strømmer fra binyrene gjorde det mulig å bestemme svulsten i binyremargen.

Differensialdiagnose mellom Itsenko-Cushings sykdom, glukosterom og ektopisk svulst er noen ganger ekstremt vanskelig. Hos noen pasienter kan den stilles år etter adrenalektomi. For alle former for hyperkortisisme er en tidligst mulig diagnose nødvendig, siden hyperkortisolemi utgjør en stor trussel mot kroppen. En ektopisk svulst er preget av et ondartet forløp og metastase. Sen diagnose av ektopisk ACTH-syndrom begrenser behandlingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]