Divare

Diware er et legemiddel som brukes mot demens; det hemmer kolinesteraseaktivitet.

Indikasjoner Divare

Det brukes til å eliminere symptomene på Alzheimers sykdom, som forekommer i moderat eller mild form.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Utgivelsesskjema

Legemidlet frigjøres i tablettform, i mengden av 14 stykker inne i en celleplate. I en pakke - 1 eller 2 slike plater.

Farmakodynamikk

Stoffet er en hemmer med reversible selektive egenskaper i forhold til aktiviteten til acetylkolinesterase (den viktigste kolinesterasetypen i hjernen). Ved å bremse ned virkningen av kolinesterase i hjernen, forhindrer komponenten donepezil nedbrytningen av elementet acetylkolin, som overfører impulser av nervøs eksitasjon til sentralnervesystemet. Stoffet donepezil bremser ned acetylkolinesterase mye sterkere (mer enn 1000 ganger) enn pseudocholinesteraser, som er lokalisert i strukturer hovedsakelig utenfor sentralnervesystemet.

Ved engangsbruk av donepezil i doser på 5 eller 10 mg, gjenspeiles alvorlighetsgraden av undertrykkelsen av acetylkolinesterase-virkningen i erytrocyttveggene og er henholdsvis 63,6 % og 77,3 %.

Nedbremsingen av acetylkolinesterase i erytrocytter under påvirkning av legemidler korrelerer med endringer i ADAS-cog-skalaindikatorene.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetikk

Plasma Cmax-verdier registreres 3–4 timer etter administrering av legemidlet. Plasmaverdier og AUC-nivåer øker proporsjonalt med doseøkningen. Halveringstiden er omtrent 70 timer, og ved gjentatt administrering av legemidlet én gang daglig bestemmes likevektsverdiene gradvis (dette skjer over 3 uker fra behandlingsstart). Likevektsverdiene for donepezil i blodplasma, så vel som farmakodynamikken, endres ubetydelig i løpet av dagen. Mat påvirker ikke absorpsjonen av legemidlet.

Intraplasmisk syntese av donepezil med protein er 95 %. Aktiviteten til komponentdistribusjon i ulike vev er dårlig studert. I teorien kan stoffet med dets metabolske produkter forbli i kroppen i opptil 10 dager.

Legemidlet skilles ut uendret i urinen; stoffet gjennomgår transformasjon under påvirkning av hemoprotein P450-systemet, hvor mange metabolske produkter dannes, hvorav noen ikke kunne identifiseres.

En enkelt dose på 5 mg av legemidlet merket med 14C gir følgende resultater:

• uendret aktiv ingrediens i blodplasma – 30 % av den dosen;
• 6-O-desmetyldonepezil står for 11 % (dette er det eneste metabolske produktet med aktivitet som ligner på donepezil);
• donepezil-cis-N-oksid – tilsvarer 9 %;
• 5-O-desmetyldonepezil – lik 7 %;
• glukuronkonjugat av komponenten 5-O-desmetyldonepezil – utgjør 3 %.

Omtrent 57 % av den påførte dosen registreres i urin (17 % uendret), og ytterligere 14,5 % i avføring. Dette faktum viser at de første utskillelsesveiene for legemidlet er transformasjon og utskillelse med urin. Informasjon om enterorenal resirkulering av virkestoffet eller dets metabolske produkter mangler. Reduksjonen av plasmaparametre for donepezil skjer med en halveringstid på omtrent 70 timer.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering og administrasjon

Terapien starter med en dose på 5 mg per dag (enkeltdose). Denne dosen bør brukes i minst 1 måned – for å sikre tidligst mulig klinisk respons på evalueringsterapien og for å oppnå en likevektsindikator for donepezil. Etter en klinisk evaluering av terapien med en dose på 5 mg per dag, kan dosen av legemidlet økes til 10 mg per dag (enkeltdose) i løpet av den første måneden.

Ikke mer enn 10 mg av stoffet bør inntas per dag. Porsjoner større enn 10 mg per dag har ikke blitt studert i kliniske studier. Legemidlet brukes om kvelden, før leggetid.

Vedlikeholdsbehandlinger fortsetter så lenge legemidlet er effektivt. Derfor må den kliniske effekten av Divare kontinuerlig revurderes. I mangel av tegn på legemiddeleffekt bør muligheten for å seponere legemidlet vurderes. Det er umulig å forutsi en personlig respons på donepezil.

Etter seponering av legemidlet observeres en gradvis reduksjon i den positive effekten av donepezil.

[ 16 ]

Bruk Divare under graviditet

Divaré skal ikke forskrives til gravide kvinner.

Det finnes ingen informasjon om hvorvidt donepezilhydroklorid går over i morsmelk hos mennesker; det er ikke utført tester på ammende kvinner. Amming bør derfor avbrytes mens legemidlet brukes.

Kontra

Det er kontraindisert å bruke medisinen ved intoleranse forbundet med donepezil, piperidinderivater eller andre hjelpestoffer i legemidlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bivirkninger Divare

Bruk av legemidlet kan føre til noen bivirkninger:

• parasittiske eller smittsomme lesjoner: rhinitt eller forkjølelse oppstår ofte;
• metabolske eller fordøyelsesforstyrrelser: anoreksi forekommer ofte;
• psykiske lidelser: ofte utvikling av en følelse av agitasjon** eller angst, aggressiv atferd** eller hallusinasjoner;
• problemer med nervesystemets funksjon: svimmelhet, synkope* eller søvnløshet forekommer ofte. Noen ganger forekommer kramper* eller epileptiske anfall. Ekstrapyramidale symptomer utvikles av og til. NMS forekommer sporadisk;
• hjertedysfunksjon: bradykardi forekommer noen ganger. Sinoatrie- eller AV-blokk observeres av og til;
• Mage-tarmlidelser: hovedsakelig diaré eller kvalme. Magesmerter, oppkast eller dyspepsi forekommer ofte også. Sår eller blødninger i mage-tarmkanalen observeres noen ganger;
• forstyrrelser i galleveiene og leveren: leverdysfunksjon oppstår av og til (dette inkluderer hepatitt***);
• lesjoner i de subkutane lagene og epidermis: kløe eller utslett forekommer ofte;
• problemer med funksjonen til bindevev og muskel- og skjelettsystemet: muskelkramper observeres ofte;
• forstyrrelser i urinveienes og nyrenes funksjon: urininkontinens forekommer ofte;
• systemiske lidelser: hodepine observeres hovedsakelig. Smerter og økt tretthet forekommer også ganske ofte;
• endringer i testresultater: noen ganger øker serumverdiene for muskel-CPK litt;
• rus, traumer og komplikasjoner ved ulike prosedyrer: traumer utvikler seg ofte.

*pasienter undersøkes for anfall eller synkope under hensyntagen til risikoen for å utvikle hjerteblokk eller langvarige bihulepauser.

Det er kjent at følelsen av opphisselse, hallusinasjoner og aggressiv atferd forsvinner når dosen reduseres eller medisinen seponeres.

***Ved leverdysfunksjon som ikke kan forklares med åpenbare faktorer, er det nødvendig å vurdere spørsmålet om å seponere bruken av donepezil.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Overdose

Forgiftning med midler som hemmer kolinesteraseaktivitet kan fremkalle en kolinerg krise, som kjennetegnes av oppkast, hyperhidrose, alvorlig kvalme, hypersalivasjon, respirasjonsdepresjon, redusert blodtrykk, og også bradykardi, kramper eller kollaps. Muskelsvakhet kan forsterkes; hvis det oppstår muskelforstyrrelser i respirasjonen, er et dødelig utfall mulig.

Som ved all rusbehandling bør systemiske støttende prosedyrer utføres. I slike tilfeller brukes tertiære antikolinerge midler (f.eks. atropin) som motgift. Atropinsulfat bør administreres intravenøst, og dosen titreres til resultatet er oppnådd: startdosen er 1-2 mg, med påfølgende endringer som tar hensyn til klinisk respons.

Det finnes data om atypiske manifestasjoner assosiert med blodtrykks- og hjertefrekvensindikatorer ved bruk av andre kolinomimetika sammen med kvaternære antikolinerge elementer (for eksempel glykopyrrolat).

Det finnes ingen informasjon om donepezilhydroklorid eller dets metabolske produkter kan skilles ut ved dialyse (peritoneal, så vel som hemodialyse, så vel som hemofiltrasjon).

[ 17 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Donepezilhydroklorid og dets metabolske produkter bremser ned metabolske prosesser av warfarin, digoksin og teofyllin med cimetidin.

In vitro-tester viser at donepezils metabolismeprosesser utføres av enzymet 3A4 i hemoproteinet P450, samt elementet 2D6 (mindre intensivt).

In vitro-testing av legemiddelinteraksjoner har vist at kinidin og ketokonazol (som hemmer henholdsvis 2D6- og CYP3A4-aktivitet) hemmer legemiddelmetabolismeprosesser. Derfor er disse og andre legemidler som hemmer CYP3A4-aktivitet (f.eks. erytromycin og itrakonazol), samt substanser som hemmer CYP2D6-aktivitet (f.eks. fluoksetin), i stand til å hemme donepezils metabolismeprosesser.

I tester med frivillige økte ketokonazolkomponenten gjennomsnittlige donepezilverdier med omtrent 30 %.

Enzyminduserende midler (fenytoin med rifampicin, alkoholholdige drikker og karbamazepin) kan redusere Diware-indeksen. Siden det ikke finnes informasjon om størrelsen på den induserende eller hemmende effekten, bør slike legemidler kombineres med stor forsiktighet.

Donepezil har potensial til å interagere med medisiner som har en antikolinerg effekt.

Samtidig er det en mulighet for gjensidig potensering av effekten når det brukes i kombinasjon med legemidler som suksinylkolin og andre stoffer som blokkerer nevromuskulær aktivitet, samt kolinomimetika eller β-blokkere som kan påvirke ledningsevnen i hjertet.

Kombinasjonen av legemidlet med andre kolinomimetika og kvaternære antikolinerge legemidler (f.eks. glykopyrrolat) fører noen ganger til atypiske endringer i hjertefrekvens og blodtrykk.

[ 18 ]

Lagringsforhold

Divare må oppbevares på et sted som er lukket for små barn.

[ 19 ]

Holdbarhet

Diware kan brukes innen 24 måneder fra produksjonsdatoen for det terapeutiske produktet.

[ 20 ]

Søknad for barn

Legemidlet kan ikke brukes i pediatri.

[ 21 ]

Analoger

Analogene til legemidlet er Alzamed, Servonex, Arizil og Alzepil med Aricept, samt Almer, Donerum, Aripezil med Yasnal, Palixid-Richter og Doenza-Sanovel.