Forstyrrelse av virkningsmekanismen for hormoner

Endring av vevsreaksjoner til en bestemt hormon kan være assosiert med unormal produksjon av hormonmangelfulle molekyler reseptorer eller enzymer som reagerer på hormonstimulering. Avdekket kliniske former av endokrine sykdommer hvori gormonretseptornogo interaksjons skift er årsaken til patologi (lipoatrofichesky diabetes, visse former av insulinresistens, testikulær feminisering, dannelse av nevrogen diabetes insipidus).

Vanlige trekk ved virkningen av noen hormoner er kaskadforbedring av effekten i målcellen; regulering av frekvensen av eksisterende reaksjoner, og ikke innvielsen av nye; relativt lang (fra minutt til dag) bevaring av effekten av nervøs regulering (raskt - fra millisekunder til et sekund).

For alle hormoner er den første tiltaksstrategien å binde seg til en bestemt cellulær reseptor som utløser en kaskade av reaksjoner som fører til endring i mengden eller aktiviteten til et antall enzymer, som danner den fysiologiske responsen til cellen. Alle hormonelle reseptorer er proteiner som ikke-kovalent binder hormoner. Siden et forsøk på en mer eller mindre detaljert fremstilling av dette problemet forutsetter behovet for en dyp dekning av de grunnleggende spørsmålene om biokjemi og molekylærbiologi, vil bare en kort oppsummering av de aktuelle spørsmålene bli gitt her.

Først av alt bør det bemerkes at hormonene kan påvirke funksjonen av de enkelte grupper av celler (vev og organer) ikke bare av den spesielle effekt på celleaktivitet, men en mer generell måte, stimulere en økning i celleantall (som ofte kalles trofisk effekt), samt å endre blodstrømmen gjennom legemet (adrenokortikotropt hormon - ACTH, f.eks stimulerer ikke bare sekretorisk og biosyntetiske aktivitet av binyrebarken celler, men også øker blodstrømmen i steroidprodutsiruyuschih kjertler).

På nivået med en enkelt celle har hormoner en tendens til å kontrollere en eller flere av de hastighetsbegrensende stadier av cellemetabolske reaksjoner. Nesten alltid innebærer slik kontroll forbedring av syntese eller aktivering av spesifikke enzymproteiner. Den spesifikke mekanismen for denne innflytelsen avhenger av hormonets kjemiske natur.

Det antas at hydrofile hormoner (peptider eller aminer) ikke trenger inn i cellen. Deres kontakt er begrenset til reseptorer plassert på den ytre overflaten av cellemembranen. Selv om det i de senere årene har gitt et klart bevis "internalisering" peptidhormoner (for eksempel, insulin), forholdet av prosessen med induksjon av hormon effekt er uklart. Binding av hormon reseptor utløser en rekke intramembrane prosesser som fører til eliminering av en indre flate som ligger på cellemembranen av enzymet adenylatsyklase aktive katalytiske enhet. I nærvær av magnesiumioner et aktivt enzym som omdanner adenosin trifosfat (ATP) til cyklisk adenosin monofosfat (cAMP). Siste aktiveres ett eller flere av de som er tilstede i det cytosolen til celler av cAMP-avhengige protein kinaser som fremmer fosforylering av et antall enzymer som er ansvarlig for deres aktivering eller (noen ganger) inaktivering, og kan også endre konfigurasjonen og egenskapene til andre spesifikke proteiner (f.eks strukturelle og membran), hvorved proteinsyntese øker på nivået av ribosomer, prosessene for transmembranoverføring, etc., etc., det vil si de cellulære virkningene av hormonet. Nøkkelrollen i denne kaskaden av reaksjoner spilles av cAMP, hvorav nivået i cellen bestemmer intensiteten av utviklingseffekten. Et enzym som ødelegger intracellulært cAMP, dvs. Omdannelse av det til en inaktiv forbindelse (5'-AMP), er fosfodiesterase. Ovennevnte ordningen er essensen av det såkalte konseptet til den andre mellommann, først foreslått i 1961. E. V. Sutherland et al. På grunnlag av analysen av virkningen av hormoner på nedbrytning av glykogen i leverenes celler. Den første mediatoren er selve hormonet, egnet til cellen utenfor. Virkningene av noen av forbindelsene kan være assosiert med reduserte nivåer av cAMP i cellen (via inhibering av adenylatcyklase-aktivitet eller økning av fosfodiesterase-aktivitet). Det bør understrekes at cAMP ikke er den eneste andre mediatoren som er kjent til dags dato. Denne rollen kan også utføre andre cykliske nukleotider, slik som syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), kalsiumioner, metabolitter fosfatidylinositol og muligens Prostaglandins generert ved virkningen av hormonet på celle-membran-fosfolipider. I alle fall er den viktigste virkningsmekanismen til de andre mellomproduktene fosforyleringen av intracellulære proteiner.

En annen mekanisme er postulert i forhold til virkningen av lipofile hormoner (steroid og skjoldbruskkjertel), hvis reseptorer er lokaliserte ikke på celleoverflaten, men inne i cellene. Selv om spørsmålet om hvordan disse hormonene kommer inn i cellen for tiden, er fortsatt kontroversielle, er den klassiske ordningen basert på deres fri penetrasjon som lipofile forbindelser. Men etter å ha kommet inn i cellen, kommer steroid- og skjoldbruskhormoner til gjenstanden for deres handling - cellekjernen - på forskjellige måter. Først samhandle med cytosoliske proteiner (reseptorer) og det resulterende kompleks - steroid-reseptoren - translokerer til kjernen hvor den bindes reversibelt til DNA som virker som en gen-aktivator og forandre transkripsjons prosesser. Som et resultat oppstår et spesifikt mRNA som etterlater kjernen og forårsaker syntesen av spesifikke proteiner og enzymer på ribosomer (oversettelse). Skjoldbruskhormonene som kommer direkte inn i kromatin i cellekernen oppfører sig på en annen måte, mens cytosolisk binding ikke bare fremmer, men forhindrer til og med den kjernefysiske samspillet mellom disse hormonene. I de senere år har det vært rapporter om en fundamental likhet i mekanismene for den cellulære virkningen av steroid- og skjoldbruskhormoner, og at disse uoverensstemmelsene mellom dem kan relateres til feilene i undersøkelsesmetoden.

Spesiell oppmerksomhet blir også gitt til den mulige rollen som et spesifikt kalsiumbindende protein (kalmodulin) i moduleringen av cellulær metabolisme etter eksponering for hormoner. Konsentrasjonen av kalsiumioner i cellen regulerer mange cellulære funksjoner inkludert metabolisme av sykliske nukleotider seg selv, cellemotilitet og de enkelte organeller endo- og exocytose, aksonalnyi innstilling, og neurotransmittere. Tilstedeværelsen i cytoplasma av nesten alle celler av kalmodulin gjør det mulig å anta sin avgjørende rolle i reguleringen av mange cellulære aktiviteter. Tilgjengelige data indikerer at calmodulin kan spille rollen som kalsiumionreseptor, dvs. Sistnevnte oppnår fysiologisk aktivitet bare etter binding av dem med kalmodulin (eller lignende proteiner).

Motstanden mot hormonet avhenger av tilstanden til komplekse hormon-reseptorkomplekset eller på veiene for sin post-reseptor-virkning. Mobil motstand mot hormoner kan skyldes endringer i reseptorene til cellemembraner eller et brudd på forbindelsen med intracellulære proteiner. Disse forstyrrelsene skyldes dannelsen av unormale reseptorer og enzymer (oftere - medfødt patologi). Ervervet motstand er forbundet med forekomsten av antistoffer mot reseptorer. Mulig selektiv motstand av individuelle organer i forhold til skjoldbruskhormoner. Med hypofysenes selektive motstand utvikles for eksempel hypertyreoidisme og goiter, gjentakende etter kirurgisk behandling. Motstand mot kortison ble først beskrevet av A. S. M. Vingerhoeds et al. I 1976. Til tross for en økning i innholdet av kortisol i blodet var symptomer på Itenko-Cushings sykdom fraværende hos pasienter, ble hypertensjon og hypokalemi observert.

De sjeldne tilfeller av arvelige sykdommer omfatter pseudohypoparathyreosis klinisk manifesterte sykdomssymptomer biskjoldkjertlene (tetani, hypokalsemi, hyperfosfatemi) ved normale eller forhøyede blodnivåer av parathyreoideahormon.

Insulinresistens er en av de viktige forbindelsene i patogenesen av type II diabetes mellitus. Kjernen i denne prosessen er et brudd på bindingen av insulin til reseptoren og signaloverføringen gjennom membranen i cellen. En viktig rolle i dette er gitt til kinasen av insulinreseptoren.

Grunnlaget for insulinresistens er en reduksjon av glukoseabsorpsjonen av vev og dermed hyperglykemi, noe som fører til hyperinsulinemi. Økt insulin øker absorbsjonen av glukose ved perifert vev, reduserer dannelsen av glukose i leveren, noe som kan føre til normal glukose i blodet. Med en reduksjon i funksjonen av beta celler i bukspyttkjertelen, er glukosetoleranse svekket, og diabetes mellitus utvikler seg.

Som det viste seg, i de senere år, insulinresistens, kombinert med hyperlipidemi, hypertensjon er en viktig faktor i patogenesen av ikke bare diabetes, men også mange andre sykdommer, slik som aterosklerose, hypertensjon, fedme. Dette ble først påpekt av Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] og kalte dette symptom komplekse metabolske syndromet "X".

Komplekse hormonforstyrrelser i vev kan avhenge av lokale prosesser.

Cellulære hormoner og nevrotransmittere virket først som vevsfaktorer, stoffer som stimulerer cellens vekst, bevegelse i rom, styrking eller bremsing av visse biokjemiske og fysiologiske prosesser i kroppen. Først etter dannelsen av endokrine kjertler dukket opp en tynn hormonell regulering. Mange hormoner av pattedyr er også vevsfaktorer. Således virker insulin og glukagon lokalt som vevsfaktorer på celler i øyene. Følgelig spiller systemet for hormonell regulering under visse forhold en ledende rolle i prosessene med vital aktivitet for å opprettholde homeostase i kroppen på et normalt nivå.

I 1968, major engelsk patologen og histochemists E. Pierce var avansert teori om at det foreligger et legeme av høyt spesialiserte celle nevroendokrine system, den viktigste funksjonen som er spesifikk kapasitet som den består av celler for å utvikle biogene aminer og polypeptidhormoner (Apud-system). Cellene som kom inn i APUD-systemet ble kalt apudocytter. Av arten av den funksjon biologisk aktive substans system kan deles inn i to grupper: (. Serotonin, katekolamin et al) en forbindelse med den opererer strengt visse spesifikke funksjoner (insulin, glucagon, ACTH, vekst hormon, melatonin, etc.), og forbindelser med flere funksjoner.

Disse stoffene er produsert i nesten alle organer. Apodocytter virker på vevsnivå som regulatorer av homeostase og kontroll metaboliske prosesser. Følgelig, med patologi (utseendet av abort i visse organer), utvikler symptomene på endokrine sykdommer, som svarer til profilen av utsöndrede hormoner. Diagnose med en bøyle er en betydelig utfordring og er basert på en generell definisjon av blodhormoner.

Måling av hormonkonsentrasjoner i blod og urin er det viktigste middel for å evaluere endokrine funksjoner. Analyser av urin er i noen tilfeller mer praktiske, men nivået av hormoner i blodet reflekterer mer nøyaktig graden av deres sekresjon. Det er biologiske, kjemiske og karboneringsmetoder for å bestemme hormoner. Biologiske metoder, som regel, er arbeidsintensive og av liten spesifisitet. De samme manglene er iboende i mange kjemiske metoder. De mest brukte er karboneringsmetodene basert på forskyvning av det merkede hormonet fra et spesifikt bindemiddel med bærerproteinene, reseptorene eller antistoffene ved det naturlige hormonet som er innbefattet i analysen. Imidlertid reflekterer slike definisjoner bare de fysisk-kjemiske eller antigene egenskapene til hormoner, og ikke deres biologiske aktivitet, som ikke alltid sammenfaller. I flere tilfeller utføres bestemmelse av hormoner under spesifikke belastninger, noe som gjør det mulig å vurdere reservekapasiteten til en bestemt kjertel eller sikkerheten til tilbakemeldingsmekanismer. En obligatorisk forutsetning for studiet av et hormon må være kunnskapen om de fysiologiske rytmene av sekresjonen. Et viktig prinsipp for å vurdere hormoninnholdet er samtidig bestemmelse av en regulert parameter (for eksempel insulin og glykemi). I andre tilfeller sammenlignes nivået av hormonet med innholdet av dets fysiologiske regulator (for eksempel ved bestemmelse av tyroksin og tyrotrop hormon - TSH). Dette bidrar til differensial diagnose av nære patologiske forhold (primær og sekundær hypothyroidisme).

Moderne diagnostiske metoder tillater ikke bare å identifisere endokrin sykdom, men også å bestemme den primære forbindelsen til dens patogenese, og følgelig opprinnelsen til dannelsen av endokrin patologi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]