Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - Patogenese

Hos friske individer kan gastroøsofageal refluks hovedsakelig forekomme på dagtid etter måltider (postprandialt), mellom måltider (interprandialt) og mye sjeldnere om natten (i horisontal stilling), men i disse tilfellene synker intraøsofageal pH til under 4,0 i ikke mer enn 5 % av den totale tiden med øsofageal pH-overvåking.

Resultatene av intraøsofageal pH-måling i løpet av dagen hos friske frivillige viste at det ikke er mer enn 50 episoder med gastroøsofageal refluks med en total varighet på ikke mer enn 1 time. Under normale forhold er pH-en i den nedre tredjedelen av spiserøret 6,0. Under gastroøsofageal refluks synker pH-en enten til 4,0 - når surt mageinnhold kommer inn i spiserøret, eller øker til 7,0 - når duodenalinnhold blandet med galle og bukspyttkjertelsaft kommer inn i spiserøret.

Normalt aktiveres følgende beskyttelsesmekanismer for å forhindre skade på slimhinnen i spiserøret:

1. Antirefluksbarrierefunksjon i gastroøsofageal overgang og nedre øsofageal sfinkter.
2. Spiserørsrensing (clearance).
3. Resistens i spiserørets slimhinne.
4. Rettidig fjerning av mageinnhold.
5. Kontroll av magesekkens syredannende funksjon.

Forstyrrelser i koordineringen av de tre første mekanismene er av største betydning i utviklingen av reflukssykdom.

De vanligste årsakene til en reduksjon i funksjonen til antirefluksbarrieren er følgende:

1. Brokk i spiserørets åpning av mellomgulvet (mer enn 94 % av pasienter med refluksøsofagitt har hiatal brokk).
2. Økt frekvens av spontan avslapning.
3. Redusert trykk i den nedre spiserørssfinkteren.

Virkningen av antirefluksmekanismen sikres av følgende faktorer:

• lengden på bukdelen av spiserøret;
• His-vinkelen (den spisse vinkelen der spiserøret går inn i magen; normalt varierer dimensjonene fra 20 til 90 grader, avhengig av personens konstitusjon);
• mellomgulvets ben;
• Gubarevs fold, dannet av den slimete rosetten i cardia.

Morozov-Savvin-ligamentet (frenisk-øsofageal ligament) spiller en viktig rolle i å fiksere spiserøret i mellomgulvets øsofageale åpning. Det motstår den oppadgående trekkraften fra hjerteseksjonen, noe som tillater bevegelser i spiserøret under svelging, hosting og oppkast. Bukhinnen bidrar også til fiksering av spiserøret: på høyre side holdes bukdelen av spiserøret av to peritoneale lag som danner det hepatogastriske ligamentet, og bak - av den gastropankreatiske folden i bukhinnen. Det perigastriske fettvevet, gassboblen i magen og venstre leverlapp bidrar også til fiksering av spiserøret. Atrofi av muskelfibre i området rundt mellomgulvets øsofageale åpning, og fremfor alt Morozov-Savvin-ligamentet, som oppstår med alderen eller av andre årsaker, fører til utvidelse av mellomgulvets øsofageale åpning, dannelse av en "hernial åpning", økt mobilitet i spiserøret og disponerer for utvikling av en brokk i mellomgulvets øsofageale åpning.

En brokk i spiserørets mellomgulvåpning (HED) er en kronisk tilbakevendende sykdom assosiert med forskyvning av abdominal spiserør, kardia, øvre del av magesekken og noen ganger tarmslynger gjennom spiserørets mellomgulvåpning og inn i brysthulen (posterior mediastinum). De første beskrivelsene av HED tilhører den franske kirurgen Pare Ambroise (1579) og den italienske anatomen G. Morgagni (1769). Hyppigheten av påvisning av HED varierer fra 3 % til 33 %, og hos eldre opptil 50 %. Brokk i spiserørets mellomgulvåpning står for 98 % av alle mellomgulvsbrokk. Det er viktig å merke seg at hos 50 % av pasientene forårsaker det ingen kliniske manifestasjoner og diagnostiseres derfor ikke.

Det finnes medfødte brokk, hvis dannelse er forbundet med ujevn utvikling av muskler og mellomgulvsåpninger, ufullstendig nedstigning av magen i bukhulen, utslettelse av luft-tarmlommene, svakhet i bindevevet i mellomgulvets spiserørs- og aortaåpninger. De fleste tilfeller av GERD hos voksne er ervervet og dannes som et resultat av den kombinerte effekten av ulike faktorer, hvorav hovedrollen tilskrives svakhet i bindevevsstrukturer og atrofi av muskelfibrene som danner mellomgulvets spiserørsåpning, økt intraabdominalt trykk og oppadgående trekkraft av spiserøret ved dyskinesi i fordøyelseskanalen og sykdommer i spiserøret.

Ifølge H. Bellmann et al. (1972) er GERD et vanlig symptom på generalisert svakhet i bindevevet (mindre kollagenose). Det antas at patogenesen skyldes utilstrekkelig absorpsjon av askorbinsyre og nedsatt kollagensyntese. Observasjoner som indikerer hyppige kombinasjoner av GERD med brokk i andre lokalisasjoner: lyske-, navle-, linea alba-, åreknuter i underekstremiteter, divertikulose i mage-tarmkanalen, bekrefter denne hypotesen.

Økt intraabdominalt trykk observeres ved uttalt flatulens, vedvarende forstoppelse, graviditet, spesielt gjentatt, ukontrollerbar oppkast, kraftig og vedvarende hoste (det er kjent at 50 % av pasienter med kronisk obstruktiv bronkitt med lang sykdomshistorie har GERD), ascites, i nærvær av store svulster i bukhulen og alvorlig fedme. Brokk dannes ofte etter tung fysisk anstrengelse, spesielt hos utrente personer. Denne mekanismen for brokkutvikling observeres hos unge mennesker. Noen forfattere legger også vekt på skader, abdominale operasjoner, spesielt magereseksjon, i patogenesen av brokkdannelse.

Funksjonelle forstyrrelser (dyskinesi) i spiserøret forekommer ofte ved magesår og tolvfingertarmsår, kronisk kolecystitt, kronisk pankreatitt og andre sykdommer i fordøyelsessystemet. Ved hypermotorisk dyskinesi i spiserøret fører dens langsgående sammentrekninger til at spiserøret trekkes oppover og bidrar til utviklingen av GERD. Kasten-triaden (GERD, kronisk kolecystitt, duodenalsår) og Saint-triaden (GERD, kronisk kolecystitt, tykktarmsdivertikulose) er kjent. AL Grebenev fant kronisk kolecystitt og kolelithiasis hos pasienter med GERD i 12 % av tilfellene, og duodenalsår - i 23 %.

Det finnes ingen enkelt klassifisering av GERD. I henhold til klassifiseringen basert på de anatomiske trekkene ved GERD, skilles det mellom glidende (aksial) brokk, karakterisert ved at bukdelen av spiserøret, kardia og fundusdelen av magen fritt kan trenge inn i brysthulen gjennom den utvidede spiserørsåpningen i mellomgulvet og returnere til bukhulen. Og også paraøsofageal, hvor den terminale delen av spiserøret og kardia forblir under mellomgulvet, og en del av fundusdelen av magen trenger inn i brysthulen og ligger ved siden av den thorakale delen av spiserøret. I den blandede varianten av GERD observeres en kombinasjon av aksiale og paraøsofageale brokk.

Basert på radiologiske funn, avhengig av størrelsen på prolapsen (eventrasjonen) fra magesekken inn i brysthulen, skiller IL Tager og AA Lipko (1965) mellom tre grader av GERD.

Ved GERD grad I ligger bukspiserøret i brysthulen over mellomgulvet, kardia ligger på mellomgulvets nivå, og magesekken er hevet under mellomgulvet. Overdreven forskyvning av buksegmentet regnes som en initial brokk (vertikal forskyvning overstiger normalt ikke 3–4 cm). Ved GERD grad II ligger vestibulen og kardia under mellomgulvet, og folder i mageslimhinnen er synlige i mellomgulvsåpningen. Ved GERD grad III faller en del av magesekken (kroppen, antrum) ned i brysthulen sammen med buksegmentet av spiserøret og kardia.

I følge kliniske klassifiseringer av GERD (V.Kh. Vasilenko og AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky og NN Kanshin, 1962) skilles det mellom fikserte og ikke-fikserte brokk. I følge NN Kanshin er fiksering av en brokk i mediastinum ikke forårsaket av en adhesjonsprosess, men av negativt intrathorakaltrykk. Fiksering og størrelse på GERD er omvendt relatert - jo mindre brokk, desto større er dens mobilitet og tendens til å vokse, og omvendt, jo større brokk, desto oftere er den fiksert og stabil i størrelse. Brokk er delt inn avhengig av organene som er inkludert i brokksekken (øsofagus, hjerte, fundus, antral, subtotal og total mage, tarm, omental), en medfødt kort spiserør (thorakal mage) skilles ut. I tillegg er det en klassifisering av brokk avhengig av komplikasjonene som oppstår som følge av tilstedeværelsen av en brokk, hvorav den første er refluksøsofagitt. En ond sirkel oppstår når GERD fører til refluksøsofagitt, og sistnevnte bidrar til en økning i brokken, på grunn av trekkmekanismen, samt forkortelse av spiserøret som følge av den arrdannelsesinflammatoriske prosessen.

Hovedrollen i mekanismen for kardialukking tildeles den nedre øsofagussfinkteren (LES). LES er en glatt muskelfortykkelse som ligger i krysset mellom spiserøret og hjertedelen av magen, 3-4 cm lang, med spesifikk autonom motorisk aktivitet, egen innervasjon og blodtilførsel. Disse trekkene lar oss skille den nedre øsofagussfinkteren som en separat morfofunksjonell formasjon. Avslapning av den nedre øsofagussfinkteren stimuleres av vagusnerven gjennom preganglioniske kolinerge fibre og postganglioniske ikke-kolinerge og ikke-adrenerge nervefibre. Sympatiske impulser øker tonusen i den nedre øsofagussfinkteren. I tillegg påvirkes de myogene egenskapene til den glatte muskulaturen i _den nedre øsofaguslukkemuskelen av ulike humorale faktorer: gastrin, motilin, histamin, bombesin, vasopressin, prostaglandin F2a _, alfa-adrenerge agonister, beta-adrenerge blokkere - øker tonusen i den nedre øsofaguslukkemuskelen, og sekretin, glukagon, kolecystokinin, nevrotensin, gastrisk hemmende polypeptid, progesteron, prostaglandin, alfa-adrenerge blokkere, beta-adrenerge agonister, dopamin - reduserer tonusen i den nedre øsofaguslukkemuskelen. I hvile er muskelfibrene i spiserøret i en tonisk sammentrekningstilstand, derfor er spiserøret lukket under hvile hos en frisk person, mens det dannes et trykk på 10 til 30 mm Hg i den nedre øsofaguslukkemuskelen (avhengig av pustefasen). Minimumstrykket i den nedre øsofaguslukkemuskelen bestemmes etter å ha spist, maksimumstrykket om natten. Under svelgebevegelser avtar tonusen i musklene i den nedre øsofaguslukkemuskelen, og etter at maten har passert inn i magen, lukkes lumen i den nedre delen av spiserøret. Ved GERD er det hypotensjon eller til og med atoni i den nedre øsofaguslukkemuskelen, trykket i den nedre øsofaguslukkemuskelen når sjelden 10 mm Hg.

De patofysiologiske mekanismene bak spontan (eller forbigående) avslapning av den nedre øsofagussfinkteren er ennå ikke fullt ut forstått. Det kan skyldes en forstyrrelse av den kolinerge effekten eller en økning i den hemmende effekten av nitrogenoksid. Normalt varer avslapning av den nedre øsofagussfinkteren 5–30 sekunder. De fleste pasienter med GERD opplever gjentatte episoder med spontan avslapning av den nedre øsofagussfinkteren som ikke kan kontrolleres tilstrekkelig. Forbigående avslapning av den nedre øsofagussfinkteren kan være en respons på ufullstendig svelging, oppblåsthet, så refluksepisoder oppstår ofte etter måltider.

Avslapning av den nedre øsofaguslukkemuskelen kan være assosiert med svelging, noe som observeres i 5–10 % av refluksepisodene, der årsaken er nedsatt øsofagusperistaltikk. Det bør bemerkes at moderne prokinetikk ikke er effektiv nok til å redusere antall episoder med avslapning av den nedre øsofaguslukkemuskelen. I fremtiden er det fortsatt nødvendig å tyde mekanismene for regulering av funksjonen til den nedre øsofaguslukkemuskelen og introdusere nye prokinetiske legemidler i klinisk praksis.

Årsaker som fører til økt hyppighet av episoder med spontan avslapning (avslapning) av den nedre øsofagussfinkteren:

• forstyrrelse av øsofagusperistaltikken (øsofageal dyskinesi), som fører til utjevning av den øsofagogastriske vinkelen, reduksjon av trykk på den nedre delen av spiserøret i brystet. Dette fremmes ofte av pasientens nevrotiske tilstand eller sykdommer som systemisk sklerodermi, diafragmabrokk;
• hastig, rask og rikelig spising, der en stor mengde luft svelges, noe som fører til en økning i intragastrisk trykk, avslapning av den nedre øsofaguslukkemuskelen (overvinne dens motstand) og tilbakeløp av mageinnhold i spiserøret;
• Veterinærtjeneste;
• magesår (spesielt med sårlokalisering i tolvfingertarmen), med gastroøsofageal refluks observert hos 1/2 av pasientene;
• duodenostase av enhver etiologi;
• overdrevent forbruk av fettholdig kjøtt, ildfast fett (smult), melprodukter (pasta, vermicelli, bakverk, brød), sterke krydder, stekt mat (disse typene mat bidrar til langvarig matretensjon i magen og økt intraabdominalt trykk).

Ovennevnte faktorer forårsaker refluks av mage- eller tolvfingertarmsrefluksvann som inneholder aggressive faktorer - saltsyre, pepsin, gallesyrer, noe som forårsaker skade på slimhinnen i spiserøret. Slike skader utvikles ved tilstrekkelig lang kontakt av refluksvannet (mer enn 1 time per dag) med slimhinnen i spiserøret, samt ved utilstrekkelig funksjon av beskyttelsesmekanismene.

Den andre faktoren i patogenesen til GERD er en reduksjon i spiserørets clearance, bestående av en kjemisk faktor - en reduksjon i innholdet av hydrokarbonater i spytt og en reduksjon i spyttproduksjonen som sådan, og en volumetrisk faktor - hemming av sekundær peristaltikk og en reduksjon i tonen i veggen i brystspiserøret.

Spiserøret renses kontinuerlig ved å svelge spytt, spise og drikke, sekresjoner fra kjertlene i spiserørets submukosa og tyngdekraften. Ved GERD er det en langvarig kontakt (eksponering) av aggressive faktorer fra mageinnholdet med spiserørets slimhinne, en reduksjon i aktiviteten til spiserørsrensing og en økning i tiden (normalt er det i gjennomsnitt 400 sekunder, ved gastroøsofageal reflukssykdom 600-800 sekunder, dvs. nesten dobbelt så lenge). Dette skjer som et resultat av øsofageal dysmotilitet (øsofageal dyskinesi, systemisk sklerodermi og andre sykdommer) og dysfunksjon i spyttkjertlene (mengden og sammensetningen av spytt hos friske mennesker reguleres av øsofageal-liværrefleksen, som er svekket hos eldre og ved øsofagitt). Utilstrekkelig spyttproduksjon er mulig ved organiske og funksjonelle sykdommer i sentralnervesystemet, endokrine sykdommer (diabetes mellitus, giftig struma, hypotyreose), sklerodermi, Sjøgrens syndrom, sykdommer i spyttkjertlene, under strålebehandling av svulster i hode- og nakkeområdet, og under behandling med antikolinergika.

Motstanden i spiserørets slimhinne bestemmes av et forsvarssystem som består av tre hoveddeler:

• preepitelial beskyttelse (spyttkjertler, kjertler i submukosa i spiserøret), inkludert mucin, ikke-mucinproteiner, bikarbonater, prostaglandin E2 _, epidermal vekstfaktor;
• epitelbeskyttelse - normal regenerering av spiserørets slimhinne, som kan deles inn i strukturell (cellemembraner, intercellulære forbindelseskomplekser) og funksjonell (epiteltransport av Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -avhengig transport av CI-/HCO3; intracellulære og ekstracellulære buffersystemer; celleproliferasjon og -differensiering);
• postepitelial beskyttelse (normal blodstrøm og normal syre-base-balanse i vev).

Basert på det ovennevnte kan det slås fast at GERD oppstår når det er en ubalanse mellom de aggressive faktorene i mageinnholdet og de beskyttende faktorene med en klar overvekt av aggressive faktorer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]