Leflutab

Leflutab er et legemiddel med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det tilhører gruppen av basale antirevmatiske stoffer.

Legemidlet forhindrer celleproliferasjonsprosesser, regulerer immunfunksjonen, og i tillegg undertrykker det immunreaksjoner og har en betennelsesdempende effekt. [ 1 ]

Komponenten leflunomid er effektiv ved leddgikt og andre autoimmune patologier, og også ved organtransplantasjoner – hovedsakelig når den brukes i sensibiliseringsfasen. [ 2 ]

Indikasjoner Leflutab

Det brukes som et grunnleggende element (for å redusere intensiteten av sykdommens manifestasjoner og forsinke prosessene med skade på leddstrukturen) i behandlingen av den aktive fasen av revmatoid eller psoriasisartritt.

Utgivelsesskjema

Det terapeutiske stoffet frigjøres i tablettform - 30 eller 90 stykker (volum 10 mg) i en beholder eller 15, 30 eller 90 stykker (volum 20 mg) i en beholder.

Farmakodynamikk

Leflunomid har en mer effektiv effekt ved autoimmune sykdommer når det brukes i et tidlig stadium av lesjonen. In vivo metaboliseres komponenten nesten fullstendig og raskt for å danne A771726, som har en in vitro-effekt og utøver terapeutisk aktivitet.

Element A771726, som er den aktive metabolske komponenten i leflunomid, hemmer virkningen av enzymet dehydroorotatdehydrogenase og har antiproliferative egenskaper. [ 3 ]

Farmakokinetikk

Leflunomid omdannes raskt til det aktive nedbrytningsproduktet A771726 under presystemiske metabolismeprosesser (ringåpning) i leveren og tarmveggen.

Utskillelsesdata innhentet fra tester med 14C-merket leflunomid viste at mindre enn 82–95 % av legemidlet absorberes. Tiden som trengs for å oppnå plasma Cmax for A771726 er variabel; disse verdiene kan observeres i området 1–24 timer fra tidspunktet for administrering av den første dosen av legemidlet.

Leflunomid kan tas sammen med mat, fordi absorpsjonshastigheten ikke er forskjellig fra når det tas på tom mage. På grunn av den lange halveringstiden til A771726 (omtrent 14 dager), ble en metningsdose på 0,1 g brukt i 3 dager i kliniske tester for raskt å oppnå en platåfase for A771726. Det ble funnet at varigheten av platåfasen ved plasmaverdier av legemidlet uten bruk av en metningsdose kan være omtrent 2 måneder.

I studier med gjentatt dosering hos personer med revmatoid artritt var farmakokinetikken til A771726 lineær i doseringsområdet 5–25 mg. I disse studiene var den kliniske effekten nært knyttet til plasmanivåene av A771726 og den daglige dosen av leflunomid. Etter en daglig dose på 20 mg var det gjennomsnittlige plasmaplatået for A771726 35 μg/ml. Ved platå var de akkumulerte plasmanivåene omtrent 33–35 ganger høyere enn etter en enkeltdose.

I humant blodplasma gjennomgår A771726 omfattende proteinsyntese (med albumin). Den usyntetiserte fraksjonen av A771726-elementet er omtrent 0,62 %. Syntesen av A771726 er lineær ved alle terapeutiske doser. Noe redusert og mer variabel syntese av A771726 ble observert i plasma hos personer med revmatoid artritt eller kronisk nyresvikt.

Omfattende proteinsyntese av A771726 kan forårsake fortrengning av andre legemidler med høy proteinbinding. In vitro-proteinsynteseinteraksjonstester med warfarin ved klinisk relevante parametere avdekket ingen interaksjon. Dette viste at diklofenak med ibuprofen ikke kan erstatte A771726, selv om den frie fraksjonen av A771726-komponenten øker to ganger/tre ganger ved bruk av tolbutamid. Element A771726 erstattet diklofenak med ibuprofen og tolbutamid, men verdiene av de frie fraksjonene av disse legemidlene økte bare med 10–50 %. Det finnes ingen informasjon om at en slik effekt er av klinisk betydning. På grunn av den uttalte proteinsyntesen av A771726 er verdiene for dets tilsynelatende distribusjonsvolum ganske lave (omtrent 11 L). Ingen signifikant absorpsjon av legemidlet av røde blodlegemer ble observert.

Leflunomid metaboliseres med dannelse av primære (A771726) og mange sekundære, inkludert TFMA, metabolske elementer. Transformasjonen av legemidlet til A771726 og de påfølgende prosessene med A771726-metabolisme skjer ikke ved hjelp av et enkelt enzym, men realiseres i de cytosoliske og mikrosomale fraksjonene av celler.

Interaksjonsstudier med cimetidin (som ikke-spesifikt hemmer virkningen av hemoprotein P450) og rifampicin (som ikke-spesifikt induserer hemoprotein P450) viste at CYP-enzymer ikke er signifikant involvert i metabolismen av leflunomid in vivo.

A771726 skilles ut med lav hastighet med tilsynelatende clearance-rater på omtrent 31 ml/time. Halveringstiden er omtrent 14 dager.

Ved bruk av en merket dose leflunomid forekom utskillelse av det radioaktive merket i like deler via urin og avføring (sannsynligvis med utskillelse via galle). I avføring og urin ble A771726 bestemt 36 dager etter en enkelt bruk av legemidlet. I urin var de viktigste metabolske elementene glukuronider, leflunomidderivater (hovedsakelig i prøver fra de første 24 timene) og oksanilsyre (derivat A771726). I avføring ble A771726 hovedsakelig observert.

Når aktivt kull eller kolestyraminsuspensjon ble brukt oralt, økte utskillelseshastigheten og frekvensen av A771726 betydelig, og plasmaverdiene ble redusert. Det antas at en slik effekt utvikles på grunn av dialyse i mage-tarmkanalen eller avbrudd i utnyttelsen i lever og tynntarm.

Dosering og administrasjon

Terapi må utføres under tilsyn av en lege.

Behandlingen starter med oral administrering av en sjokkdose på 0,1 g. Den tas én gang daglig i 3 dager. Vedlikeholdsdosen ved revmatoid artritt er 10–20 mg (én gang daglig), og ved psoriasisartritt – 20 mg (én gang daglig).

Utviklingen av terapeutisk effekt observeres ofte etter 1-1,5 måneder, og økningen fortsetter i opptil 4-6 måneder.

• Søknad for barn

Leflutab brukes ikke til personer under 18 år – det finnes ingen informasjon om legemidlets sikkerhet og terapeutiske effekt ved juvenil revmatoid artritt.

Bruk Leflutab under graviditet

Bruk av medisinen under amming eller graviditet er forbudt. Muligheten for graviditet bør utelukkes før behandlingsstart.

Menn som bruker legemidlet bør advares om legemidlets fostertoksiske effekt og behovet for å bruke prevensjon.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• alvorlig overfølsomhet for leflunomid eller andre komponenter i legemidlet;
• alvorlige typer immunsvikt (for eksempel AIDS);
• leverdysfunksjon;
• betydelige forstyrrelser i hematopoietiske prosesser i benmargen, alvorlig leukopeni eller trombocytopeni og anemi assosiert med andre faktorer (unntatt revmatoid artritt);
• alvorlig angrep som ikke kan kontrolleres;
• alvorlig stadium av hypoproteinemi (for eksempel under nefrotisk syndrom);
• moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (på grunn av begrenset klinisk erfaring med bruk ved slike lidelser);
• kvinner i reproduktiv alder som ikke bruker prevensjon.

Bivirkninger Leflutab

De viktigste bivirkninger:

• mage-tarmlidelser: kvalme, sykdommer som påvirker munnslimhinnen (sår på leppene, aftøs stomatitt), løs avføring, smerter i bukhinnen og tap av appetitt, samt hepatitt, kolestase med gulsott, pankreatitt og alvorlige stadier av leversykdommer (svikt eller aktiv fase av nekrose);
• problemer med hematopoietiske prosesser: leukopeni eller trombocytopeni, agranulocytose, anemi og eosinofili;
• CVS-dysfunksjon: alvorlig eller moderat økning i blodtrykk og vaskulitt;
• endringer i metabolske prosesser: hypokalemi, asteni og vekttap;
• problemer med respirasjonsaktivitet: interstitielle prosesser (inkludert lungebetennelse);
• nevrologiske lidelser: svimmelhet, smaksforstyrrelser, parestesi, asteni, polynevropati, angst og hodepine;
• epidermale lesjoner: alvorlig alopecia, tørrhet i huden, eksem, allergi og erythema multiforme;
• lidelser forbundet med muskel- og skjelettsystemets funksjon: betennelse eller ruptur av sener;
• infeksjoner: alvorlige former for infeksjoner (også opportunistisk type) og sepsis.

Overdose

Ved forgiftning utvikles smerter i mageområdet, leukopeni, diaré, anemi og en økning i intrahepatiske tester.

Medikasjonen seponeres, og sorbenter med kolestyramin brukes.

Interaksjoner med andre legemidler

Alvorlighetsgraden av bivirkninger kan forsterkes ved nylig eller samtidig bruk av hematotoksiske eller hepatotoksiske stoffer, og også ved administrering av medisiner etter administrering av leflunomid, når tiden som kreves for fullstendig eliminering ikke tas i betraktning. Av denne grunn bør leverenzymer og hematologiske verdier overvåkes nøye i den innledende fasen etter overgangen.

Vaksinasjonsprosesser.

Vaksinasjon med levende vaksiner bør ikke utføres. Hvis en slik prosedyre planlegges etter seponering av legemidlet, bør den lange halveringstiden til leflunomid tas i betraktning.

Warfarin og andre indirekte koagulantia.

Det finnes informasjon om en økning i PT-verdiene når legemidlet brukes i kombinasjon med warfarin. Interaksjonen mellom farmakokinetiske parametere og warfarin ble observert i klinisk testing med A771726. På grunn av dette er det nødvendig å overvåke MHB-verdiene nøye når man bruker en kombinasjon med warfarin eller et annet kumarinantikoagulant.

GCS eller NSAIDs.

I tilfeller der pasienten allerede bruker GCS eller NSAIDs, kan bruken av disse forlenges etter oppstart av Leflutab.

Interaksjoner med andre legemidler som brukes på leflunomid.

Aktivert karbonsuspensjon eller kolestyramin.

Personer som bruker leflunomid bør ikke ta stoffene nevnt ovenfor, fordi de forårsaker en betydelig og svært rask reduksjon i plasmanivåene av A771726. Denne effekten antas å oppstå på grunn av avbrudd i prosessene for utnyttelse av elementet i leveren og tynntarmen eller dialyse av A771726 i mage-tarmkanalen.

Midler som induserer eller hemmer aktiviteten til hemoprotein P450.

Separate in vitro-tester med intrahepatiske mikrosomer har vist at hemoprotein P450 (CYP) 1A2, samt 2C19 og 3A4, er involvert i leflunomids metabolske prosesser.

Når en enkelt dose av legemidlet ble administrert til personer som fikk flere doser rifampicin (som ikke-spesifikt induserer virkningen av hemoprotein P450), økte Cmax-verdiene for A771726 med omtrent 40 %, mens AUC-verdien forble nesten uendret. Mekanismen for denne reaksjonen er ennå ikke bestemt.

Effekter av leflunomid på andre legemidler.

Effekter i forhold til repaglinid (et CYP2C8-substrat).

Gjennomsnittlige Cmax- og AUC-verdier for stoffet økte med 1,7 og 2,4 ganger ved gjentatte doser av A771726. Dette tyder på at elementet A771726 hemmer CYP2C8-enzymet når det virker in vivo. Det er nødvendig å overvåke tilstanden til individer som bruker legemidler hvis metabolske prosesser realiseres med deltakelse av CYP2C8 (blant annet, i tillegg til repaglinid, også pioglitazon med paklitaksel eller rosiglitazon), fordi de kan ha en mer intens effekt.

Effekten som utøves på koffein (er et substrat for CYP1A2-elementet).

Ved bruk av gjentatte doser av A771726, sank gjennomsnittlig Cmax og AUC for stoffet med 18 % og 55 %. Fra dette kan det konkluderes med at A771726 er i stand til å indusere virkningen av CYP1A2 svakt under in vivo-forhold. Derfor bør stoffer hvis metabolisme er assosiert med CYP1A2-elementet (blant annet alosetron med duloksetin, tizanidin og teofyllin) brukes med stor forsiktighet - da deres effektivitet kan svekkes.

Effekter på OATP element 3-substrater.

En økning i gjennomsnittsverdiene for cefaklor - Cmax (med 1,43 ganger) og AUC (med 1,54) ble observert ved introduksjon av gjentatte doser av A771726. Dette tyder på at elementet A771726 hemmer aktiviteten til OATP 3 in vivo. På grunn av dette er det nødvendig å bruke Leflutab med ekstrem forsiktighet i kombinasjon med substrater av stoffet OATP 3 (i tillegg til cefaklor inkluderer disse ciprofloksacin, metotreksat med benzylpenicillin, zidovudin med indometacin, cimetidin og ketoprofen, samt furosemid).

Effekter som utvikler seg i forhold til substrater av brystkreftresistensproteinet BCRP eller OATP-komponentene P1B1/B3.

En økning i gjennomsnittlige Cmax-verdier, samt AUC for rosuvastatin (med 2,65 og 2,51 ganger) ble observert ved gjentatt administrering av porsjoner av A771726. En slik økning forårsaket imidlertid ikke en signifikant effekt på aktiviteten til HMG-CoA-reduktase. Ved samtidig administrering med legemidlet bør den daglige dosen av rosuvastatin være maksimalt 10 mg.

Forsiktighet er også nødvendig ved bruk av andre BCRP-midler (inkludert sulfasalazin, doksorubicin med metotreksat, daunorubicin og topotekan) og OATP-substrater, spesielt de som hemmer HMG-CoA-reduktase (inkludert pravastatin med rifampicin, simvastatin og repaglinid med atorvastatin, og nateglinid). Pasienter bør overvåkes nøye for å oppdage tegn på overdreven eksponering for de ovennevnte legemidlene og redusere dosen om nødvendig.

Effekter på oral prevensjon (etinyløstradiol 0,03 mg og levonorgestrel 0,15 mg).

En økning i gjennomsnittlige Cmax-verdier, så vel som AUC, observeres for etinyløstradiol (med 1,58 og 1,54 ganger) og levonorgestrel (med 1,33 og 1,41 ganger) ved gjentatt bruk av element A771726. Selv om ingen negativ innvirkning på prevensjonseffekten ble observert, bør typen p-piller som brukes tas i betraktning.

Effekt i forhold til warfarin.

En 25 % reduksjon i maksimale INR-verdier ble observert når A771726 ble brukt i kombinasjon med warfarin (sammenlignet med warfarin alene). Derfor er nøye overvåking av INR-nivåer nødvendig med disse kombinasjonene.

Lagringsforhold

Leflutab skal oppbevares utilgjengelig for små barn i en tett lukket beholder for å hindre at fuktighet kommer inn.

Holdbarhet

Leflutab kan brukes innen en periode på 30 måneder fra produksjonsdatoen for det terapeutiske produktet.

Analoger

Analogen av stoffet er stoffet Arava.