Letromara

Letromara er et antitumormedisin; det inneholder det ikke-steroide stoffet letrozol, som bremser aktiviteten til aromatase (bremser prosessene med østrogenbiosyntese).

Når tumorvev vokser avhengig av mengden østrogener, er eliminering av den stimulerende effekten forbundet med deres aktivitet en forutsetning for å undertrykke tumorvekst. I postmenopausen utvikles dannelsen av østrogener hovedsakelig ved hjelp av aromatase-enzymet, som omdanner androgener syntetisert av binyrene (primært testosteron med androstendion) til østradiol med østron. På grunn av dette tillater spesifikk hemming av aromatase-enzymet å undertrykke østrogenbiosyntese i tumor- og perifert vev. [ 1 ]

Indikasjoner Letromara

Den brukes i følgende situasjoner:

• adjuvant behandling av hormonpositivt invasivt brystkarsinom (tidlig stadium) i postmenopausen (også for utvidet adjuvant behandling av den ovennevnte sykdommen hos kvinner som har fått standard adjuvant bruk av tamoksifen i 5 år);
• førstelinjebehandling for hormonavhengig brystkreft (av utbredt art) i postmenopausen;
• terapi ved utbredte typer brystkreft i postmenopausen (naturlig eller kunstig indusert), ved tilbakefall eller sykdomsprogresjon (med foreløpig bruk av antiøstrogener);
• neoadjuvant behandling i postmenopausen for hormonpositiv HER-2-negativ brystkreft – i tilfeller der cellegift ikke er egnet og akuttkirurgi ikke er nødvendig.

Utgivelsesskjema

Legemidlet produseres i tablettform - 10 stk. inne i en celleplate. Inne i esken - 3 slike plater.

Farmakodynamikk

Letrozol hemmer virkningen av aromatase i konkurrerende syntese med en underenhet av dette enzymet, hemet til hemoprotein P 450; som et resultat svekkes østrogenbiosyntesen i alle vev.

Hos friske postmenopausale kvinner reduserer en enkeltdose letrozol tilsvarende 0,1, 0,5 eller 2,5 mg serumverdiene for østron og østradiol (sammenlignet med baselineverdier) med henholdsvis 75–78 % og 78 %. Maksimal reduksjon observeres etter 48–78 timer. [ 2 ]

Ved en vanlig form for brystkreft etter overgangsalderen reduserer daglig administrering av 0,1–0,5 mg letrozol verdiene av østron med østradiol, samt østronsulfat i blodplasmaet, med 75–95 % av startverdiene. Innføring av doser på 0,5+ mg fører ofte til verdier av østron med østronsulfat som er under de nedre grensene for sensitivitetsgrensen til metoden som brukes til å detektere hormoner. Dette indikerer at ved bruk av slike doser er det en mer intens undertrykkelse av østrogenbinding. Østrogenundertrykkelsen opprettholdes under behandlingen hos alle kvinner som bruker legemidlet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon.

Letrozol absorberes fullstendig i mage-tarmkanalen med høy hastighet (gjennomsnittlig biotilgjengelighet er 99,9 %). Mat reduserer absorpsjonshastigheten noe (gjennomsnittlig tid for å nå blodnivået Tmax for letrozol er 60 minutter når det tas på tom mage og 120 minutter når det tas sammen med mat). Gjennomsnittlig blod Cmax for stoffet er 129 ± 20,3 nmol/l etter administrering på tom mage, og 98,7 ± 18,6 nmol/l etter administrering sammen med mat. Samtidig endres ikke absorpsjonsgraden av legemidlet.

Små variasjoner i absorpsjonshastigheten anses å være uten klinisk betydning, noe som gjør at letrozol kan tas uavhengig av matinntak.

Distribusjonsprosesser.

Proteinsyntesen av letrozol er omtrent 60 % (hovedsakelig med albumin (55 %)). Stoffnivåene i røde blodceller er omtrent 80 % av plasmaverdiene.

Når 2,5 mg 14C-merket letrozol administreres, skyldes omtrent 82 % av radioaktiviteten i blodplasmaet den uendrede aktive ingrediensen. På grunn av dette er den systemiske effekten av stoffets metabolske elementer ganske svak.

Legemidlet distribueres i stor grad og raskt i vev. Estimert distribusjonsvolum ved steady state-konsentrasjoner er omtrent 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolske prosesser og utskillelse.

En betydelig del av letrozol er involvert i metabolske prosesser med dannelse av et ikke-medisinsk karbinolmetabolsk element - dette er den viktigste eliminasjonsmekanismen.

Legemidlets metabolske clearance er 2,1 l/time, noe som er lavere enn den intrahepatiske sirkulasjonen (ca. 90 l/time). Det bemerkes at omdannelsen av virkestoffet til en metabolsk komponent skjer ved hjelp av isoenzymer CYP3A4 med CYP2A6 av hemoprotein P450. Dannelsen av en liten mengde andre, ennå ikke definerte metabolske elementer, og i tillegg utskillelse av uendret stoff med avføring og urin har liten effekt på den totale eliminasjonen av Letromara.

Forventet terminal halveringstid fra blodplasma er omtrent 2–4 dager. Ved daglig administrering av 2,5 mg av legemidlet, vises steady-state-verdiene over en periode på 0,5–1,5 måneder (de er omtrent syv ganger høyere enn nivået observert ved en enkelt administrering av en lignende dose). I dette tilfellet er steady-state-indikatoren 1,5–2 ganger høyere enn de steady-state-verdiene som ble antatt ved beregninger basert på verdiene observert etter administrering av en enkelt dose av legemidlet. Fra dette kan det konkluderes med at ved daglig administrering av stoffet i en dose på 2,5 mg, blir de farmakokinetiske parametrene noe ikke-lineære. Gitt at steady-state-nivået av legemidlet opprettholdes under behandling over lang tid, kan det antas at letrozolakkumulering ikke vil forekomme.

Linearitets-/ikke-linearitetsindikatorer.

De farmakokinetiske egenskapene til letrozol tilsvarer de etter administrering av en enkelt oral dose på opptil 10 mg (innenfor porsjoner på 0,01–30 mg), og også etter daglige doser på opptil 1,0 mg (innenfor området 0,1–5 mg).

Oral administrering av en enkeltdose på 30 mg resulterte i en liten, men proporsjonal økning i AUC. Daglige doser på 2,5 og 5 mg resulterte i omtrent 3,8- og 12-ganger økning i AUC (sammenlignet med 2,5- og 5-ganger økning ved daglig administrering av en dose på 1,0 mg).

Dette gjør at vi kan konkludere med at den anbefalte daglige dosen på 2,5 mg kan være en grensedose, der disproporsjonaliteten kan bestemmes; ved bruk av en daglig dose på 5 mg blir imidlertid disproporsjonaliteten mer merkbar. Dosedisproporsjonaliteten er mest sannsynlig forbundet med metning av metabolske utskillelsesprosesser.

Likevektsverdier observeres etter 1–2 måneder ved bruk av noen av de studerte doseringsregimene (i området 0,1–5,0 mg daglig).

Dosering og administrasjon

Legemidlet bør tas i en daglig dose på 2,5 mg. Ved adjuvant (også forlenget) behandling bør den terapeutiske syklusen vare i 5 år eller til patologien kommer tilbake. Hos pasienter med metastaser fortsettes behandlingen inntil symptomene på sykdomsprogresjon blir merkbart uttalte. Ved adjuvant behandling er det også nødvendig å vurdere alternativer for bruk av et sekvensielt behandlingsregime (administrering av letrozol i en periode på 2 år, etterfulgt av en overgang til 3-årig bruk av tamoksifen).

Ved neoadjuvant behandling administreres legemidlet i 4–8 måneder for optimalt å redusere svulstens størrelse. Hvis responsen på behandlingen er dårlig, bør Letromara seponeres og en planlagt operasjon utføres, eller alternativer for senere behandling diskuteres med pasienten.

Bruk hos kvinner med nedsatt nyre-/leverfunksjon.

Ingen doseringsendringer er nødvendig for personer med mild til moderat lever- eller nyresvikt (kreatininclearance-verdier større enn 10 ml per minutt).

Erfaring med bruk av legemidler hos pasienter med CC-verdier <10 ml per minutt eller alvorlig leverdysfunksjon er svært begrenset. Tilstanden til slike pasienter bør overvåkes nøye under behandlingen.

Legemidlet tas oralt, uavhengig av matinntak, siden det ikke endrer graden av absorpsjon av legemidlet.

Den glemte dosen bør tas så snart man husker det. Hvis dette imidlertid skjedde kort tid før bruk av en ny dose (for eksempel 2-3 timer), bør den forrige dosen hoppes over og den nye tas i henhold til foreskrevet regime. Det er forbudt å ta en dobbel dose, fordi det ved innføring av en daglig dose som overstiger 2,5 mg, ble observert et overskridelse av den proporsjonale normen for total eksponering.

• Søknad for barn

Legemidlet er ikke foreskrevet i pediatri, siden det ikke finnes informasjon om dets effektivitet og terapeutiske sikkerhet i denne aldersgruppen. Tilgjengelig informasjon om bruk er svært begrenset, og det er derfor umulig å velge doseringsdeler.

Bruk Letromara under graviditet

Pasienter i perimenopause eller i fertil alder.

Letrozol skal kun brukes av kvinner som har fått en pålitelig diagnose som postmenopausale. Det har vært rapporter om spontanaborter eller medfødte misdannelser hos nyfødte når letrozol ble brukt under graviditet.

Gitt informasjonen om reaktivering av eggstokkfunksjon med letrozol, selv hos pasienter med etablert postmenopause ved behandlingsstart, bør legen om nødvendig rådgi pasienten om pålitelig prevensjon.

Svangerskap.

Med tanke på erfaringen med bruk av legemidlet, som viser individuelle situasjoner med forekomst av medfødte misdannelser (ytre kjønnsorganer av mellomform, samt sammenvoksing av leppene), kan det sies at legemidlet kan føre til medfødte lidelser hvis det administreres under graviditet. Dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet. Derfor er legemidlet ikke foreskrevet til gravide kvinner.

Ammeperiode.

Det finnes ingen informasjon om hvorvidt letrozol med dets metabolske komponenter kan skilles ut i morsmelk, så en risiko for barnet kan ikke utelukkes. I denne forbindelse brukes ikke Letromar under amming.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• alvorlig følsomhet for den aktive ingrediensen eller andre elementer i medisinen;
• endokrin status som tilsvarer premenopausale perioden;
• pasienter i fertil alder.

Bivirkninger Letromara

Bivirkninger inkluderer:

• Invasjoner og infeksjoner: lesjoner i urinveiene;
• svulster, ondartede eller godartede, samt av ukjent type (inkludert polypper og cyster): smerter i svulstområdet1;
• problemer med blod- og lymfefunksjon: leukopeni;
• immunforstyrrelser: anafylaktiske reaksjoner;
• forstyrrelser i ernæringsregime og metabolske prosesser: anoreksi, hyperkolesterolemi og økt appetitt;
• psykiske helseproblemer: angst (også følelse av nervøsitet), depresjon og irritabilitet;
• manifestasjoner assosiert med NS: døsighet, hjerneslag, hodepine, hukommelsestap og smaksforstyrrelser, samt svimmelhet, søvnløshet, dysestesi (inkludert hypoestesi med parestesi) og karpaltunnelsyndrom;
• synshemming: irritasjon i øyeområdet, grå stær og tåkesyn;
• hjertesykdommer: takykardi, hjertebank1 og tilfeller av myokardiskemi (inkludert forverring av angina eller utvikling av angina, iskemi og hjerteinfarkt, samt angina som krever kirurgi);
• lesjoner i karsystemet: lungeemboli, hetetokter, tromboflebitt (som også rammer dype og overfladiske vener), økt blodtrykk, cerebrovaskulært infarkt og trombose i arteriene;
• problemer av thorax, respiratorisk og mediastinal art: hoste eller dyspné;
• gastrointestinal dysfunksjon: smerter i mageområdet, xerostomi, kvalme, forstoppelse, stomatitt1, oppkast, diaré og dyspepsi1;
• forstyrrelser i lever- og galdeveisfunksjon: hepatitt og økte leverenzymnivåer;
• lesjoner i subkutant vev og epidermis: kløe, alopecia, TEN, hyperhidrose, urtikaria, tørrhet i epidermis, utslett (også makulopapulært, erytematøst, vesikulært og psoriasisutslett), Quinckes ødem og erythema multiforme;
• problemer med funksjonen til bindevev og muskel- og skjelettstruktur: osteoporose, muskelsmerter, leddgikt eller leddsmerter, beinbrudd eller smerter i beinområdet1 og stenoserende ligamentitt;
• nyre- og urindysfunksjon: økt hyppighet av vannlating;
• symptomer relatert til melkekjertlene og reproduksjonsaktivitet: vaginal utflod eller blødning og vaginal tørrhet, samt smerter i melkekjertlene;
• systemiske lidelser: perifert eller generalisert ødem, tørste, økt tretthet (dette inkluderer uvelhet og asteni), tørrhet i slimhinnene og økt temperatur;
• testresultater: vektøkning eller vekttap.

1. utelukkende ved behandling av metastatiske lesjoner.

Overdose

Det finnes isolerte data om utvikling av forgiftning med Letromara.

Det finnes ingen spesifikk behandlingsregime for overdosering. Symptomatiske og støttende tiltak iverksettes.

Interaksjoner med andre legemidler

Legemidlets metabolisme er delvis mediert av CYP2A6 og CYP3A4. Derfor kan den totale utskillelsen av letrozol påvirkes av legemidler som påvirker enzymene ovenfor. Tilsynelatende har letrozols metabolisme lav affinitet for CYP3A4, fordi dette enzymet ikke er mettet ved verdier som er 150 ganger høyere enn nivået av letrozol observert i blodplasmaet ved steady state ved et typisk klinisk bilde.

Tamoksifen, så vel som andre antiøstrogene stoffer eller legemidler som inneholder østrogen, er i stand til å nøytralisere den terapeutiske aktiviteten til letrozol. Samtidig er det fastslått at når legemidlet kombineres med tamoksifen, reduseres plasmaindeksene til førstnevnte betydelig. Det er nødvendig å avstå fra å bruke letrozol sammen med tamoksifen, østrogener eller andre østrogenantagonister.

Legemidler som kan øke serumnivået av letrozol.

Legemidler som hemmer virkningen av CYP3A4 med CYP2A6 kan svekke metabolismen av letrozol, noe som øker plasmaverdiene. Administrering sammen med legemidler som sterkt hemmer de nevnte enzymene (blant stoffene som sterkt hemmer CYP3A4 er itrakonazol og ritonavir med ketokonazol, telitromycin, vorikonazol og klaritromycin; blant elementene som virker på CYP2A6 er metoksalen) kan øke eksponeringen for Letromar. Av denne grunn bør kvinner som bruker disse legemidlene bruke dem med ekstrem forsiktighet.

Legemidler som kan redusere serumnivået av letrozol.

Stoffer som induserer effekten av CYP3A4 kan forsterke legemidlers metabolske prosesser, noe som fører til en reduksjon i plasmanivået av letrozol. Samtidig bruk med legemidler som stimulerer virkningen av CYP3A4 (inkludert karbamazepin med fenytoin, fenobarbital og johannesurt) kan forårsake en reduksjon i eksponeringen for letrozol. Av denne grunn bør personer som bruker sterke induktorer av CYP3A4-komponenten være svært forsiktige når de kombinerer dem med Letromara. Det finnes ingen data om hvilke legemidler som induserer CYP2A6-aktivitet.

Bruk av 2,5 mg av legemidlet sammen med tamoksifen (20 mg én gang daglig) forårsaket en gjennomsnittlig reduksjon i plasmanivået av letrozol på 38 %.

Kliniske data fra studier av andrelinjebehandling for brystkreft indikerer at letrozols legemiddeleffekter og forekomsten av bivirkninger ikke økte da legemidlet ble brukt umiddelbart etter tamoksifen. Mekanismen bak denne interaksjonen er ennå ikke fastslått.

Stoffer hvis systemiske og serumnivåer kan endres ved letrozoleksponering.

In vitro hemmer legemidlet hemoprotein P 450-isoenzymer – elementer av CYP2A6, samt CYP2C19 (moderat), men den kliniske betydningen av en slik reaksjon er ukjent. Det er nødvendig å kombinere legemidlet svært forsiktig med stoffer hvis utskillelse avhenger av CYP2C19-aktivitet, som også har et smalt legemiddelspekter (inkludert klopidogrel og fenytoin).

Lagringsforhold

Letromara skal oppbevares utilgjengelig for små barn. Temperaturverdiene skal være innenfor 25 °C.

Holdbarhet

Letromara kan brukes i en periode på 4 år fra salgsdatoen for det terapeutiske stoffet.

Analoger

Analoger av legemidlet er Letero, Femara med Araletom, Letrozol med Lesroy, Letrotera med Etrusil og Letoraip.