Nexavar

Nexavar er et legemiddel som hemmer spredningen av tumorceller.

Legemidlet inneholder komponenten sorafenib, som bremser virkningen av en rekke enzymer fra kinase-underkategorien. Blant disse er intracellulære kinaser, samt de som er lokalisert på celleoverflaten (BRAF og c-CRAF med FLT-3, og også KIT med VEGFR-1, -2 og -3, samt RET med PDGFR-β). Mange kinaser, hvis virkning bremses av sorafenib, er involvert i overføringen av signaler til neoplastiske celler, samt i prosessene angiogenese og apoptose.

Indikasjoner Nexavara

Det brukes til å behandle utbredt nyrecellekarsinom. For eksempel foreskrives legemidlet ved progressiv sykdom hos personer som ikke har blitt hjulpet av tidligere behandling med interferon-α eller IL-2.

I tillegg brukes det mot hepatocellulært karsinom (som et valgfritt legemiddel for denne patologien).

[ 1 ], [ 2 ]

Utgivelsesskjema

Det terapeutiske midlet frigjøres i tabletter - 28 stk. i en blisterpakning. Det er 4 pakninger i en eske.

Farmakodynamikk

I testing ble det vist at sorafenib hemmer humant hepatocellulært karsinom, nyrecellekarsinom og noen andre humane tumorxenografter hos tymus-ablate mus.

Modeller av nyrecellekarsinom og leverkarsinom viser redusert angiogenese i tumorvev og økt apoptose i tumorceller. Leverkreftmodellen viste også redusert signalering inn i tumorceller med sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering av sorafenib er biotilgjengeligheten omtrent 38–49 %. Halveringstiden er i området 25–48 timer.

Etter gjentatt administrering av sorafenib i en 7-dagers syklus øker akkumuleringen av legemidlet i kroppen med 2,5–7 ganger (sammenlignet med en enkelt tablettadministrasjon). I løpet av en uke med kontinuerlig bruk av legemidlet oppnås et likevektsserumnivå av sorafenib (forholdet mellom Cmax og Cmin er mindre enn 2).

Etter oral administrering observeres Cmax-verdier for sorafenib etter 3 timer. Når det tas sammen med mat som inneholder en moderat mengde fett, forblir legemidlets biotilgjengelighet nesten uendret, men når det tas sammen med fet mat, reduseres den med 29 % (sammenlignet med å ta det på tom mage).

Administrasjon av en dose større enn 0,4 g resulterer i en ikke-lineær økning i serum Cmax og AUC (verdiene som oppnås er lavere enn de som forventes ved lineær kinetikk).

In vitro-testing viste at 99,5 % av sorafenib ble syntetisert til protein.

Sorafenib-oksidasjon utføres i leveren av CYP3 A4-elementet. Samtidig skjer glukuronidering av UGT1 A9. Det er nødvendig å ta hensyn til at legemiddelkonjugatene i mage-tarmkanalen brytes ned ved bakteriell glukuronidasevirkning, noe som resulterer i at den ukonjugerte aktive komponenten reabsorberes (administrasjon sammen med neomycin reduserer dannelsen av det ukonjugerte elementet i mage-tarmkanalen, noe som reduserer det gjennomsnittlige nivået av legemidlets biotilgjengelighet med 54 %).

Etter oral administrering av legemiddelløsningen (0,1 g dose) ble omtrent 96 % av stoffet utskilt innen 14 dager (77 % gjennom tarmene og 19 % gjennom nyrene i form av derivater). Omtrent 51 % av legemidlet skilles ut uendret - kun gjennom tarmene (ingen uendret komponent observeres i urinen).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosering og administrasjon

Kun leger med erfaring i bruk av antitumormidler kan utføre behandling med legemidlet.

Den daglige dosen som kreves er 0,8 g av medisinen (2 tabletter à 0,2 g, 2 ganger daglig). Medisinen skal ikke tas sammen med fettrik mat. Tablettene svelges hele og skylles ned med rikelig med rent vann.

Varigheten av behandlingssyklusen velges av legen, med tanke på toleranse og medisinsk effekt. Hvis sterke toksiske tegn observeres, seponeres legemidlet; ved svake eller moderate negative manifestasjoner reduseres dosen av legemidlet eller behandlingen seponeres en stund.

Om nødvendig kan den daglige porsjonen reduseres til 0,4 g, som deles inn i 2 doser.

Med tanke på alvorlighetsgraden av toksisitetsindikatoren endres doseringen i henhold til følgende ordninger:

• 1. grad av epidermal toksisitet – behandlingen fortsetter uten å justere dosen av medisinen; ytterligere symptomatiske stoffer foreskrives;
• 2. grad (1. episode) - den daglige dosen av legemidlet reduseres til 0,4 g, og symptomatiske tiltak foreskrives også. Hvis toksiske tegn forsvinner eller avtar til 1. grad av toksisitet etter 28 dager, økes dosen til 0,8 g. Hvis det ikke er noen effekt, stoppes behandlingen til symptomene forsvinner eller svekkes til 1. grad. Deretter gjenopptas behandlingen med en daglig dose på 0,4 g (28-dagers syklus). Hvis det ikke er noen toksisitet eller 1. grad av toksisitet, økes dosen til 0,8 g;
• 2. grad (2/3. episode) – dosen endres i henhold til skjemaet som brukes ved 1. episode, men under gjenopprettingsprosessen bør en dose på 0,4 g brukes på ubestemt tid;
• Grad 2 (4. episode) – tatt i betraktning pasientens tilstand og personlige respons på behandlingen, bør sorafenib seponeres;
• Grad 3 (1. episode) – symptomatiske tiltak iverksettes umiddelbart, og sorafenib-administrasjonen stoppes i 7+ dager (inntil tegn på toksisitet svekkes til grad 1 eller forsvinner helt). Etter dette gjenopptas behandlingen med en dose på 0,4 g (28 dagers inntak), og senere, hvis toksisiteten ikke utvikler seg mer enn grad 1 eller ikke oppstår i det hele tatt, økes dosen til 0,8 g;
• 3. grad (2. episode) – dosen endres i regimet som ble brukt under 1. episode, men under gjenoppretting av behandlingssyklusen tas den daglige dosen på 0,4 g innenfor grensene for en ubestemt periode;
• Grad 3 (3. episode) – fullstendig seponering av Nexavar-behandling er nødvendig.

Personer med nedsatt nyrefunksjon eller risikofaktorer for nyresvikt bør få EBV-nivåene sine overvåket mens de tar denne medisinen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bruk Nexavara under graviditet

Sorafenib svekket reproduksjonsaktiviteten hos dyr (uavhengig av kjønn) under testing.

Tilstrekkelig testing av legemidlet under graviditet er ikke utført. Informasjon fra dyreforsøk viste betydelig reproduksjonstoksisitet av legemidlet – for eksempel kan Nexavar, når det gis til gravide, forårsake medfødte misdannelser hos fosteret eller intrauterin død.

Tester på rotter har vist at sorafenib krysser morkaken, noe som tyder på at legemidlet kan hemme angiogenese hos fosteret.

Under bruk av sorafenib må pålitelig prevensjon brukes. Gitt den mulige risikoen, bør graviditet ikke planlegges under behandling (kvinner i fertil alder bør informeres om legemidlets toksiske effekt). Pålitelig prevensjon må også brukes i minst 14 dager etter at legemidlet er avsluttet.

Under graviditet er medisinen kun foreskrevet for strenge indikasjoner; avgjørelsen om dette tas av den behandlende legen.

Det finnes ingen informasjon om utskillelse av legemidlet i morsmelk. I dyrestudier ble det funnet at uendret sorafenib og dets derivater ble utskilt i melk.

Amming bør avbrytes når du bruker Nexavar.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• alvorlig overfølsomhet forbundet med sorafenib eller hjelpestoffer i legemidlet;
• administrering til personer med plateepitelkreft i lungene som får behandling med karboplatin og paklitaksel.

Forsiktighet er nødvendig ved slike brudd:

• koronarsyndrom i aktiv fase eller nylig hjerteinfarkt (sikkerheten til legemidlet er ikke studert i slike pasientgrupper; økt risiko for å utvikle myokardiskemi ble observert hos frivillige);
• forlengelse av QT-intervallindikatorer, som har en annen karakter (for eksempel bruk av legemidler som påvirker denne indikatoren, en medfødt lidelse eller patologier der slike endringer i EKG-avlesninger observeres);
• alvorlig lever- og galdeveisdysfunksjon (fordi sorafenib primært skilles ut gjennom leveren; testing hos personer med slike lidelser er ikke utført).

[ 9 ], [ 10 ]

Bivirkninger Nexavara

Blant de alvorligste bivirkningene av sorafenib er: hjerteinfarkt eller iskemi, hypertensiv krise, perforasjon i mage-tarmkanalen, samt medikamentindusert hepatitt og blødning.

Ofte førte bruken av legemidlet til utseendet av slike symptomer som tarmlidelser, alopecia, epidermale utslett og LPS.

Under kliniske tester ble utviklingen av følgende negative symptomer observert:

• lesjoner som har en smittsom eller invasiv form: follikulitt eller komplikasjoner forårsaket av infeksjon;
• forstyrrelser i blodfunksjonen: nøytro-, leukopeni, trombocytopeni eller lymfopeni, samt anemi;
• problemer med sentralnervesystemets funksjon: depressive episoder, tinnitus, sensorisk polynevropati, samt herdbar leukoencefalopati av posterior natur;
• lidelser som påvirker det kardiovaskulære systemet: hjertesvikt, hypertensiv krise, iskemi eller hjerteinfarkt, forlengelse av QT-intervallet og blødning (som påvirker mage-tarmkanalen eller hjernen);
• symptomer relatert til luftveiene: lungebetennelse eller lungebetennelse (også interstitiell), rhinoré, heshet eller pustevansker;
• mage-tarmlidelser: oppkast, stomatitt, tarmlidelser, GERD, tegn på dyspepsi og kvalme, samt perforasjoner i mage-tarmkanalen, gastritt, dysfagi eller pankreatitt;
• problemer med lever- og galleveisfunksjon: gulsott, medikamentindusert hepatitt, hyperbilirubinemi, kolangitt eller kolecystitt;
• lesjoner som påvirker muskel- og skjelettsystemet: muskelsmerter, rabdomyolyse eller artralgi;
• lidelser forbundet med det urogenitale systemet: gynekomasti, nyresvikt eller erektil dysfunksjon;
• metabolske forstyrrelser: anoreksi, hypokalsemi eller β-natremi, hypo- eller hypertyreose, dehydrering, økte ALAT- eller AST-nivåer, samt lipase med amylase og alkalisk fosfatase, samt en reduksjon i serumfosforverdier, endringer i INR- eller protrombinnivåer;
• andre negative tegn: influensalignende symptomer, vektendring, økt tretthet, smerter på forskjellige steder og svakhet;
• allergisymptomer: anafylaksi, urtikaria, angioødem og epidermale manifestasjoner (inkludert kløe, eksem, alopecia, LPS, SJS, akne, plateepitelkarsinom, erytem, TEN, strålingsdermatitt og leukocytoklastisk vaskulitt).

Ved behandlingsresistent økning i blodtrykksverdier mens du tar legemidlet, kan det være nødvendig å seponere det. I tillegg kan seponering av Nexavar være nødvendig hvis det oppstår alvorlig blødning.

[ 11 ], [ 12 ]

Overdose

Tester ble utført med legemidlet i en dose på 0,8 g, tatt to ganger daglig. I slike tilfeller ble epidermale symptomer og diaré observert hos individuelle pasienter. Studier med høyere doser ble ikke utført. Ved mistanke om overdose hos en pasient, er det nødvendig å avbryte behandlingen og gjennomføre en kur med symptomatiske stoffer.

For øyeblikket finnes det ingen informasjon om spesifikk behandling ved sorafenibforgiftning.

[ 16 ], [ 17 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Ekstrem forsiktighet er nødvendig ved administrering av legemidlet sammen med docetaxel eller irinotekan.

Stoffer som induserer virkningen av CYP3 A4, øker i kombinasjon med sorafenib metabolske prosesser og reduserer serumnivåene av det uendrede elementet. Nexavar bør kombineres med deksametason, fenytoin og rifampicin, samt med johannesurt, fenobarbital og karbamazepin, med stor forsiktighet.

Ketokonazol påvirket ikke AUC-nivået til sorafenib når de ble brukt i kombinasjon ved testing. Når det gis sammen med legemidler som hemmer CYP3 A4-aktivitet, er sannsynligheten for endringer i legemidlets farmakokinetikk ekstremt lav.

I tester hadde legemidlet liten effekt på INR-nivåer hos personer som bruker warfarin, men samtidig administrering krever nøye overvåking av PT- og INR-nivåer.

Kombinasjon av legemidlet og karboplatin med paklitaksel forårsaker en økning i eksponeringsverdiene for disse stoffene. Ved en 3-dagers pause i administreringen av sorafenib i løpet av perioden med karboplatin med paklitaksel, ble det ikke observert signifikante endringer i farmakokinetikken til disse legemidlene. Det er nødvendig å avbryte bruken av Nexavar i 3 dager hvis paklitaksel med karboplatin er nødvendig.

Legemidlet øker eksponeringsnivået for kapecitabin med 15–50 % (men det finnes ingen informasjon om den kliniske betydningen av slik aktivitet).

Kombinasjonen med neomycin forårsaker en reduksjon i biotilgjengeligheten av sorafenib (på grunn av effekten på stoffets metabolske prosesser i leveren og tarmene, samt den gastrointestinale mikrofloraen).

[ 18 ], [ 19 ]

Lagringsforhold

Nexavar skal oppbevares ved standardtemperaturer, utilgjengelig for små barn.

[ 20 ]

Holdbarhet

Nexavar kan brukes innen 36 måneder fra salgsdatoen for legemidlet.

Søknad for barn

Bruk av legemidler i pediatri er forbudt.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analoger

Analogene til legemidlet er Tyverb, Votrient, Sutent med Giotrif, Sprycel og Ibrance med Tafinlar, og i tillegg Imatero, Tasigna og Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]