Paklitaksel

Paclitaxel er et legemiddel med antitumoregenskaper, produsert semisyntetisk fra naturlige råvarer hentet fra Taxus baccata, barlindtreet – et rødt tre fra barlindfamilien.

Hovedanvendelsesområdet er innen feltet medisiner som foreskrives for cellegiftbehandling til pasienter med onkologiske sykdommer. Dette antitumormiddelet er inkludert i behandlingsregimer for ondartede lesjoner i lunger, strupehode, slimhinner i nesesvelget og munnhulen, brystkreft, ovarieonkologi, etc.

Dette legemidlet, som er en potent mitotisk hemmer, har en stimulerende effekt på prosessene der dimere tubulinmolekyler er involvert i dannelsen av mikrotubuli. Bruken av paklitaksel bidrar også til å stabilisere strukturen deres og fører til en reduksjon i hastigheten på dynamisk reorganisering i interfasestadiet, noe som forårsaker en forstyrrelse av cellulær miotisk funksjon. Som et resultat av bruken induseres forekomsten av unormale klynger skapt av mikrotubuli gjennom hele cellenes livssyklus, og i tillegg dannes flere stellatklynger av mikrotubuli under mitose.

Videreutvikling er i gang med nye regimer og kombinatoriske funksjoner for administrering av dette legemidlet, noe som er svært lovende med tanke på å sikre høy individualisering av cellegift basert på molekylærgenetisk typing av tumorformasjoner.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikasjoner Paklitaksel

Indikasjoner for bruk av Paclitaxel bestemmes av dens høye grad av effektivitet som et legemiddel blant de som brukes til å behandle alle typer onkologi.

Det anbefales derfor å bruke det ved eggstokkreft. I dette tilfellet inkluderes legemidlet i førstelinjebehandlingen for en utbredt form av denne ondartede lesjonen, eller for en gjenværende tumorformasjon som ikke overstiger 1 centimeter. I tillegg brukes kombinasjonen av paklitaksel og cisplatin etter laparotomi. Eggstokkreft med andrelinjebehandling innebærer bruk av legemidlet i nærvær av metastaser og utilstrekkelig oppnådd terapeutisk effekt produsert av standard terapeutiske tiltak.

Indikasjon for bruk av paklitaksel kan være tilstedeværelse av brystkreft. Hovedsakelig når det er lesjoner i lymfeknutene etter avsluttet adjuvant behandling, standard kombinasjonsbehandling; hvis sykdommen har fått tilbakefall innen en seksmåneders periode fra det øyeblikket adjuvant behandling ble startet. Som andrelinjebehandling - for metastatiske fenomener av brystkreft i tilfelle de vedtatte standard terapeutiske tiltakene har vist seg utilstrekkelige.

Videre er begrunnelsen for å inkludere dette legemidlet i behandlingsregimet som andrelinjebehandling mangelen på ønsket effekt av liposomal antracyklinbehandling i forbindelse med Kaposis sarkom ved AIDS.

Paclitaxel er også indisert for ikke-småcellet lungekreft i førstelinjebehandling. Her er cystoplatin inkludert i kombinasjonen. Men legemidlet foreskrives kun til pasienter som ikke skal gjennomgå kirurgisk behandling, og røntgenbehandling er ikke planlagt.

Andre tilfeller der bruk av paklitaksel kan være berettiget inkluderer plateepitelkreft i nakken og hodet, overgangscelleblærekreft, ondartede svulster i spiserøret og leukemi.

Basert på alt det ovennevnte blir det dermed åpenbart at indikasjonene for bruk av Paclitaxel dekker et betydelig antall tilfeller av onkologiske sykdommer. I hver av dem viser legemidlet en eller annen, men som regel ganske høy grad av effektivitet som en del av kompleks kreftbehandling.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Utgivelsesskjema

Paclitaxel er tilgjengelig i form av et konsentrat, som brukes til å lage en løsning for senere administrering ved intravenøs infusjon.

1 milliliter av legemidlet inneholder 6 milligram paklitaksel. I tillegg til denne hovedaktive ingrediensen inneholder sammensetningen forskjellige hjelpestoffer: nitrogen, vannfri etanol, renset makrogolglyserolricinoleat.

Konsentratet finnes i en flaske laget av gjennomsiktig hydrolytisk glass klasse I. Flaskens kapasitet kan variere og er henholdsvis 5 eller 16,7 milliliter. Korken på flasken er laget av bromobutyl, og på toppen av korken er et aluminiumsskall rullet for å danne en kork med et polypropylenlokk.

Flasken er plassert i en pappeske, hvor produsenten også legger et brettet ark som inneholder bruksanvisning for legemidlet Paclitaxel. Når det gjelder antall flasker i en slik pakke, bør det bemerkes at det også varierer i en viss variant. Så hvis du åpner esken, finner du bare en enkelt 30-milligrams flaske, som inneholder 5 ml av legemidlet, eller i en større pakke kan det være 10 flasker med lignende kapasitet. Et alternativ tilbys også som 1 flaske per 100 mg - henholdsvis 16,7 milliliter. Behandlingsregimet der Paclitaxel brukes, den foreskrevne doseringen, bruksfrekvensen kan være forskjellig og strengt individuelt for hver spesifikk pasient, på grunn av hvilken den ene eller den andre formen for frigjøring av legemidlet kan være den mest praktiske.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamikk

Farmakodynamikk Paclitaxel manifesterer seg i legemidlets antitumorfarmakologiske virkning. Bruken av det hemmer mitoseprosesser, og har også en cytotoksisk effekt. Ved å komme inn i spesifikke forbindelser med beta-tubulin-mikrotubuli, forårsaker det brudd på depolymeriseringen av dette proteinet, noe som er av avgjørende betydning.

Effekten av paklitaksel er å undertrykke den normale dynamiske reorganiseringen av mikrotubulinettverket. Dette er kritisk når interfasen oppstår, og uten dette kan ikke cellene fungere under mitosen.

Et karakteristisk trekk ved legemidlets farmakologi er også at det fører til dannelsen av flere sentrioler i mitosefasen. Paclitaxel fremmer dannelsen av unormale bunter av mikrotubuli gjennom hele cellesyklusperioden, og under mitosen danner de klynger som ligner stjerner i utseende - asters.

Farmakodynamikk Paclitaxel er også preget av undertrykkelse av hematopoietiske prosesser i benmargen. I tillegg, som det fremgår av resultatene fra eksperimentelle studier, har legemidlet embryotoksiske egenskaper og kan føre til redusert reproduksjonsfunksjon.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetikk

Essensen av prosessene som karakteriserer farmakokinetikken til Paclitaxel er som følger.

Som et resultat av intravenøs administrering av legemidlet begynner konsentrasjonen i blodplasmaet å avta, på en måte som er i samsvar med bifasisk kinetikk.

For å bestemme de spesifikke farmakokinetiske egenskapene til paklitaksel ble det utført studier på prosesser som forekom 3 og 24 timer etter administrering. Dosene som ble brukt var henholdsvis 135 og 175 milligram per kvadratmeter. Basert på resultatene kunne man si at med en økning i dosen som infusjonen ble utført med, etter mer enn 3 timer, ble legemidlets farmakokinetikk ikke-lineær. En 30 prosent økning i dosering, dvs. fra 135 til 175 mg/m², resulterte i en økning i Cmax med 75 prosent og AUC med 81.

Det ble også funnet at det å gjennomføre flere gjentatte behandlingskurer ikke fører til en tendens til en kumulativ effekt i forbindelse med bruk av legemidlet.

I tillegg ble det funnet at paklitaksel binder seg til proteiner med 89–98 prosent.

Farmakokinetikken til paklitaksel er ikke tilstrekkelig studert til dags dato. Tilgjengelige data tyder kun på at det biotransformeres i leveren, noe som resulterer i dannelsen av hydroksylerte metabolitter. Legemidlet forlater kroppen med galleutskillelse.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering og administrasjon

Administrasjonsmåten og doseringen av Paclitaxel er regulert av en rekke praktiske retningslinjer som må følges ved håndtering av dette legemidlet.

Det bør bemerkes at behandlingsstadiet, når den direkte administreringen starter, bør innledes av en viss forberedelsesperiode, hvor hver pasient uten unntak som får foreskrevet paklitaksel, må gjennomgå premedikasjon. Essensen er at for å forhindre en alvorlig overfølsomhetsreaksjon, brukes antihistaminer og glukokortikosteroidlegemidler, antagonister av H2-histaminreseptorer. Et eksempel på dette er at deksametason administreres i en dose på 20 milligram fra 12 til 6 timer før infusjonen. Et alternativ til deksametason kan være difenhydramin (50 mg), eller et annet legemiddel med lignende effekt. Og også fra 30 minutter til en time - intravenøs ranitidin 50 mg. eller cimetidin i en mengde på 300 milligram.

Infusjonsløsningen tilberedes før selve oppstarten av paklitakseladministrasjonen.

For dette formålet blandes konsentratet med en 0,9 % natriumkloridløsning. En 5 % dekstroseløsning, dekstrose i en løsning med natriumklorid til injeksjonsvæsker, og i tillegg Ringers løsning med en 5 % dekstroseløsning, hvis sluttkonsentrasjon skal være 0,3–1,2 mg/ml, er også tillatt i kombinasjon med legemidlet.

Paklitaksel administreres ved intravenøs infusjon, hvor legemidlet i en enkeltdose på 135–175 mg/m² skal komme inn i kroppen over en periode på 3 til 24 timer. Hver kur skilles fra den forrige med en pause på minst 21 dager. Legemidlet brukes inntil nøytrofil- og blodtellingen er henholdsvis minst 1500/mcl og blodplater 100 000/mcl.

Behandling av Kaposis sarkom ved AIDS med dette legemidlet skjer ved administrering av 100 mg/m² over 3 timer med 14-dagers pauser.

Administrasjonsmåten og doseringen av dette antitumormiddelet kan variere basert på sykehistorie, sykdommens art, stadium og alvorlighetsgrad hos hver enkelt pasient, og faktorer som påvirker individuell toleranse for komponentene i paklitaksel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Bruk Paklitaksel under graviditet

Bruk av paklitaksel under graviditet bør gi grunn til bekymring, i hvert fall fordi, til tross for den dokumenterte effektiviteten til legemidlet som et middel til å kurere mange former for kreft, er ikke alle mekanismene i menneskekroppen fullt ut studert for øyeblikket. Og for en kvinne i en posisjon der kroppen hennes er spesielt sårbar, får enhver trussel fra ytre påvirkninger en betydning opphøyd i n-te potens. Det samme gjelder for den fremtidige lille personen hun er ansvarlig for.

Basert på eksisterende kriterier for vurdering av mulig effekt på barnet under dets intrauterine utvikling (FDA), er dette legemidlet tildelt kategori D. Dette betyr at til tross for bekreftet risiko for fosteret, kan paklitaksel være berettiget under en viss kombinasjon av faktorer og omstendigheter. Legemidlet foreskrives kun når spørsmålet gjelder liv og død for en gravid kvinne, eller hvis det er høy sannsynlighet for at de forventede positive endringene for henne, i minst mulig grad, kan ha negative konsekvenser for fosteret.

Siden legemidlet har eksperimentelt bekreftede fostertoksiske og embryotoksiske egenskaper, er bruk av paklitaksel under graviditet kun foreskrevet i unntakstilfeller. En kvinne bør bruke pålitelige prevensjonsmetoder under behandling med det, og under amming bør ammingen av barnet stoppes i hele behandlingsforløpet.

Kontra

Kontraindikasjoner for bruk av paklitaksel kan først og fremst skyldes individuell overfølsomhet både for dette legemidlet og for de legemidlene i doseringsformen der det er makrogolglyserolricinoleat.

Paklitaksel er inkludert i listen over legemidler som bør ekskluderes fra behandlingsregimet for Kaposis sarkom, som kan forekomme ved AIDS, dersom antall nøytrofiler registrert under behandlingen ikke er større enn 1000/μl.

En annen ting å merke seg angående den opprinnelige mengden nøytrofiler som er tilstede, er at hvis de ikke når 1500/μl i solide svulster, plasserer dette legemidlet i kategorien uakseptabelt for bruk i behandling.

Paklitaksel kan brukes med alle mulige forholdsregler hvis trombocytopenien er mindre enn 100 000/μl. Hvis den kvantitative indikatoren er under den nedre grensen på 1500/μl, er legemidlet definitivt kontraindisert.

Det er forbudt ved leversvikt, alvorlig hjerteiskemi, arytmi og hjerteinfarkt for mindre enn seks måneder siden.

Det anbefales også å avstå fra bruk av paklitaksel under graviditet, amming og amming.

Det finnes også noen tilfeller som ikke er direkte kontraindikasjoner, men som krever økt oppmerksomhet ved bruk av paklitaksel. Disse er kronisk hjertesvikt, angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser. Dette inkluderer også en rekke infeksjonssykdommer.

Som alle andre medisiner har Paclitaxel sine styrker og svakheter, og viser en aggressiv radikal effekt, noe som er det som kjennetegner mange av legemidlene som brukes i kreftbehandling. Men samtidig er prisen for effektiviteten som oppnås på denne måten ofte alle slags negative bivirkninger. Derfor finnes det kontraindikasjoner for bruk av Paclitaxel og spesielle instruksjoner som tar sikte på å forebygge og redusere muligheten for alle slags ledsagende negative fenomener.

[ 21 ], [ 22 ]

Bivirkninger Paklitaksel

Hyppigheten og alvorlighetsgraden av paklitaksel-bivirkninger bestemmes i stor grad av det faktum at de er doseavhengige.

I løpet av de første timene etter at legemidlet er administrert, kan det utvikles en allergisk reaksjon, som bronkospasme, redusert blodtrykk, rødme i ansiktet, brystsmerter og hudutslett.

De organene i menneskekroppen som deltar i prosesser relatert til utførelsen av hematopoietisk funksjon, kan vise sin spesifikke reaksjon på bruk av legemidlet i form av utvikling av anemi, trombocytopeni og nøytropeni. Hovedfaktoren som gjør det nødvendig å begrense doseringsøkningen, er at bruk av økte doser undertrykker benmargsfunksjonen, som med sin toksiske effekt spesielt påvirker granulocyttbakterien. Nivået av nøytrofiler når sitt laveste punkt i perioden fra den 8. til den 11. dagen, med påfølgende normalisering etter en tre ukers periode.

Karakteristiske symptomer under behandling med paklitaksel er iboende i det kardiovaskulære systemet. Bivirkninger viser seg som ugunstige endringer i arterietrykket, hovedsakelig med en tendens til å synke. Økt blodtrykk observeres i sjeldnere tilfeller. Resultatet av legemiddeladministrasjon kan være økt hjertefrekvens, bradykardi, fenomenet atrioventrikulær blokk, utvikling av vaskulær trombose og tromboflebitt. Endringer i hjertefrekvensindikatorene på elektrokardiogrammet observeres.

På grunn av stoffets aktive virkning i kroppen angripes sentralnervesystemet av det. Dette forekommer hovedsakelig som parestesi. I sjeldne tilfeller observeres anfall av grand mal-typen, utvikling av ataksi, encefalopati, synshemming og autonom nevropati. Sistnevnte forårsaker ofte paralytisk tarmobstruksjon og ortostatisk hypotensjon.

Paklitaksel kan påvirke leverfunksjonen negativt, noe som resulterer i økte nivåer av levertransaminaser (hovedsakelig ASAT), alkalisk fosfatase og bilirubin i serum. Hepatisk encefalopati og hepatonekrose kan forekomme.

Luftveiene reagerer på legemidlets virkning med lungefibrose, interstitiell lungebetennelse og forekomst av lungeemboli. Når paklitaksel brukes samtidig med strålebehandling, er det økt risiko for utvikling av strålepneumonitt.

De resulterende dysfunksjonene i fordøyelsessystemet gjenspeiles i forekomsten av kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse og utvikling av anoreksi.

Muskel- og skjelettsystemet kan også bli påvirket av bivirkninger, som manifesterer seg i muskelsmerter og leddsmerter.

Bivirkninger av paklitaksel kan påvirke ulike organer og systemer i kroppen og ha ganske alvorlige konsekvenser. Derfor er det svært viktig at legemidlet brukes under medisinsk tilsyn og med nøye overholdelse av en nøye valgt dosering, noe som vil føre til maksimalt mulig positivt resultat og samtidig ha minst mulig negativ innvirkning på pasientens tilstand.

Overdose

For å bestemme det optimale regimet og de nødvendige dosene av paklitaksel for hver spesifikk pasient, brukes informasjon i spesiell medisinsk referanselitteratur. Spesialistens oppgave i denne forbindelse er å velge den lavest mulige doseringen, noe som bidrar til å oppnå positiv fremgang i helbredelsen og samtidig forhindre negative konsekvenser som kan oppstå hvis den nødvendige optimale mengden av legemidlet overskrides.

Ved administrering av urimelig høye doser er en overdose preget av en viss liste over symptomatiske manifestasjoner.

Når stoffet kommer inn i menneskekroppen i store mengder, forårsaker det en betydelig reduksjon i aktiviteten til prosesser forbundet med benmargens hematopoietiske funksjon.

Sentralnervesystemet påvirkes også, og reaksjonen er utviklingen av perifer nevropati.

Forekomsten av mukositt observeres, der inflammatoriske prosesser utvikler seg i slimhinnene i ulike indre organer, og sårdannelse forekommer også.

For å unngå slike negative konsekvenser av overdosering, bør pasientens tilstand overvåkes kontinuerlig av en lege gjennom hele behandlingsperioden der paklitaksel brukes. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot antall nøytrofiler i blodet. Hvis verdiene deres er lavere enn 500/mm3 i mer enn én uke, eller hvis perifer nøytropeni er alvorlig, bør påfølgende kurer gjennomføres med en 20 % dosereduksjon.

Overdosering av paklitaksel krever ingen spesifikk behandling, alle behandlingstiltak er symptomatiske. Det finnes for øyeblikket ingen motgift mot legemidlet.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Basert på studier av interaksjonen mellom paklitaksel og andre legemidler, kan det sies at når paklitaksel og cisplatin administreres etter hverandre, er den myelotoksiske effekten mer uttalt når de infunderes i rekkefølge - først cisplatin, deretter paklitaksel. Den totale clearance av sistnevnte i denne forbindelse ble preget av en reduksjon på omtrent 20 % i gjennomsnittsverdiene.

Når cimetidin ble administrert før legemiddelinfusjon, var gjennomsnittlig total clearance av paklitaksel uendret.

In vivo- og in vitro-data kan indikere at de metabolske prosessene til paklitaksel undertrykkes i kombinasjon med legemidler som hemmer mikrosomal oksidasjon, nemlig: verapamil, diazepam, ketokonazol, kinidin, ciklosporin, cimetidin, etc.

I tilfeller der bruk av legemidlet ledsages av samtidig inkludering av deksametason, ranitidin og difenhydramin i behandlingsregimet, påvirker dette ikke på noen måte dets binding til proteiner i blodplasmaet.

Interaksjoner mellom paklitaksel og andre legemidler, avhengig av hvilke kombinasjoner som dannes, kan enten forsterke eller redusere alvorlighetsgraden av visse aspekter ved bruken. I noen tilfeller kan dette bidra til å oppnå en bedre terapeutisk effekt av legemidlet, og i andre tilfeller føre til en reduksjon i effektiviteten av bruken. Alle disse faktorene må tas i betraktning når man utarbeider en rasjonell behandlingsplan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Lagringsforhold

Legemidlet er et potent legemiddel, og tilhører derfor gruppe B i henhold til kriteriene for spesielle oppbevaringsforhold for legemidler. Dette betyr at oppbevaringsforholdene for Paclitaxel primært krever spesielle forholdsregler, og at det må oppbevares separat fra alle andre legemidler.

Det er umulig å ignorere en så spesifikk egenskap som det faktum at noen av komponentene som inngår i paklitaksel kan forårsake ekstraksjon av di-2-heksylftalat (DEHP) fra mykgjorte beholdere laget av polyvinylklorid. Og jo lenger legemidlet lagres i en slik beholder, desto mer øker konsentrasjonen i løsningen, og følgelig vaskes DEHP ut i stadig større grad. Basert på dette er det nødvendig å bruke utstyr som ikke bruker polyvinylklorid, både for lagring og bruk til administrering av legemidlet.

Oppbevaringsforholdene for paklitaksel er ellers i utgangspunktet ikke mye forskjellige fra de grunnleggende reglene og prinsippene som må følges ved håndtering av mange legemidler. Dette gjelder først og fremst behovet for å sikre riktig temperatur (i dette tilfellet 25 grader Celsius) og å utelukke lyseksponering. Det er også tradisjon å anbefale å oppbevare legemidler der de ikke kan komme i hendene på barn.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Holdbarhet

Legemidlets holdbarhet er 2 år fra produksjonsdatoen som er angitt på pakningen. Paclitaxel skal ikke brukes etter utløpsdatoen.