Patogenesen av aplastisk anemi

I følge moderne konsepter basert på en rekke kulturelle, elektronmikroskopiske, histologiske, biokjemiske og enzymatiske forskningsmetoder, er tre hovedmekanismer viktige i patogenesen til aplastisk anemi: direkte skade på pluripotente stamceller (PSC-er), endringer i stamcellens mikromiljø og som et resultat hemming eller forstyrrelse av dens funksjon; og en immunopatologisk tilstand.

I følge moderne konsepter er årsaken til pancytopeni på cellulært og kinetisk nivå en betydelig reduksjon i antall PSC-er og mer modne, inngåtte forløpere til erytro-, myelo- og trombocytopoiesen. En viss rolle spilles også av en kvalitativ defekt av gjenværende stamceller, uttrykt i deres manglende evne til å produsere et tilstrekkelig antall modne etterkommere. PSC-defekten er en primær lidelse som manifesterer seg eller intensiveres under påvirkning av ulike etiologiske faktorer. PSC-defektens forrang, som en ledende faktor i patogenesen av aplastisk anemi, er basert på deteksjon av en kraftig reduksjon i kolonidannende kapasitet til benmargsceller hos pasienter, som vedvarer selv i perioden med klinisk og hematologisk remisjon, og deteksjon av morfologisk defekte hematopoietiske celler, noe som indikerer PSC-enes funksjonelle underlegenhet. Det er fastslått at når nivået av PSC synker med mer enn 10 % fra normen, oppstår det en ubalanse i differensierings- og proliferasjonsprosesser med dominerende differensiering, noe som mest sannsynlig forklarer nedgangen i benmargens kolonidannende kapasitet. PSC-defektens forrang ved aplastisk anemi bekreftes av følgende fakta:

• Utvikling av aplastisk anemi er mulig mot bakgrunnen av inntak av kloramfenikol (levomycetin), som irreversibelt hemmer inkorporeringen av aminosyrer i mitokondrielle proteiner og RNA-syntese i benmargsforløperceller, noe som fører til en forstyrrelse av deres proliferasjon og differensiering;
• Strålingseksponering forårsaker død av deler av PSC, og endringer utviklet i stamsystemet hos bestrålte individer kan være årsaken til aplastisk anemi;
• Effektiviteten av allogen benmargstransplantasjon ved aplastisk anemi er bevist;
• Sammenhengen mellom aplastisk anemi og klonale sykdommer er bekreftet - transformasjonen av aplastisk anemi til paroksysmal nattlig hemoglobinuri, myelodysplastisk syndrom og akutt myeloblastisk leukemi er mulig.

Det antas for tiden at reduksjonen av den hematopoietiske progenitorpoolen er mediert av mekanismen for programmert celledød (apoptose). Årsaken til utviklingen av hematopoietisk aplasi er sannsynligvis økt apoptose av stamceller. Økt mottakelighet hos stamceller for apoptose kan være medfødt (en slik mekanisme har blitt postulert for medfødte aplasier) eller indusert av hyperekspresjon av proapoptotiske gener av aktiverte deltakere i immunresponsen (idiopatisk aplasi, aplasi etter infusjoner av donorlymfocytter) eller myelotoksiske effekter (γ-stråling). Det har blitt fastslått at reduksjonsraten av progenitorpoolen og spesifikke effektormekanismer for apoptose varierer i forskjellige varianter av AA.

Et viktig aspekt ved patogenesen til aplastisk anemi er patologien til det hematopoietiske mikromiljøet. En primær defekt i cellene i det hematopoietiske mikromiljøet er mulig, noe som fremgår av en reduksjon i den kolonidannende funksjonen til beinmargsfibroblaster og en endring i de ultrastrukturelle og ultracytokjemiske indeksene til cellene i beinmargsstromamiljøet. Dermed observeres det hos pasienter med aplastisk anemi, sammen med total fettdegenerasjon, endringer som er felles for alle stromale celler, uavhengig av deres lokalisering i beinmargsparenkymet. I tillegg ble det funnet en økning i innholdet av mitokondrier, ribosomer og polysomer i cellenes cytoplasma. En defekt i funksjonen til beinmargsstroma er mulig, noe som fører til en reduksjon i stromale cellers evne til å skille ut hematopoietiske vekstfaktorer. Virus spiller en betydelig rolle i å endre det hematopoietiske mikromiljøet. Det er kjent at det finnes en gruppe virus som kan påvirke benmargsceller – disse er hepatitt C-virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19 og humant immunsviktvirus. Virus kan påvirke hematopoietiske celler både direkte og gjennom endringer i det hematopoietiske mikromiljøet, noe som fremgår av påvisning av flere patologiske inneslutninger i kjernene til nesten alle stromale celler i henhold til elektronmikroskopi. Persistente viruspartikler er i stand til å påvirke cellenes genetiske apparat, og dermed forvrenge tilstrekkeligheten av overføringen av genetisk informasjon til andre celler og forstyrre intercellulære interaksjoner, som kan arves.

Immunologiske mekanismer for utvikling av aplastisk anemi er signifikante. Ulike immunfenomener er beskrevet som kan være rettet mot hematopoietisk vev: økt aktivitet av T-lymfocytter (hovedsakelig med CD 8-fenotypen) med økt produksjon av interleukin-2 og undertrykkelse av interleukin-1, depresjon av naturlig dreperaktivitet, svekket modning av monocytter til makrofager, økt produksjon av interferon og muligens tilstedeværelse av antistoffer som hemmer aktiviteten til kolonidannende celler. Økt uttrykk av DR 2 histokompatibilitetsantigener og forhøyede nivåer av tumornekrosefaktor, som er en potensiell hemmer av hematopoiesen, er rapportert. Disse immunologiske endringene fører til hemming av hematopoiesen og bidrar til utvikling av hematopoietisk aplasi.

Dermed er utviklingen av aplastisk anemi basert på multifaktorielle patologiske mekanismer.

Som et resultat av den skadelige effekten gjennomgår benmargen hos pasienter med aplastisk anemi en rekke betydelige forandringer. Uunngåelig reduseres innholdet av prolifererende hematopoietiske celler, noe som fører til en varierende grad av reduksjon i cellulariteten (nukleering) i benmargen, samt til erstatning av benmarg med fettvev (fettinfiltrasjon), en økning i antall lymfoide elementer og stromale celler. I alvorlige tilfeller er det en nesten fullstendig forsvinning av hematopoietisk vev. Det er kjent at levetiden til erytrocytter ved aplastisk anemi forkortes, noe som vanligvis skyldes en reduksjon i aktiviteten til individuelle erytroide enzymer, mens det under en forverring av sykdommen observeres en økning i nivået av føtalt hemoglobin. I tillegg er det fastslått at intramedullær destruksjon av erytroide celler forekommer.

Leukopoiesepatologien manifesterer seg ved en reduksjon i antall granulocytter og et brudd på deres funksjon, det er strukturelle endringer i lymfoidbassenget i kombinasjon med et brudd på lymfocyttenes kinetikk. Reduserte indikatorer på humoral immunitet (konsentrasjon av immunoglobuliner G og A) og uspesifikke forsvarsfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Forstyrrelse av trombopoiesen uttrykkes i trombocytopeni, en kraftig reduksjon i antall megakaryocytter i benmargen, ulike morfologiske endringer. Levetiden til blodplater er moderat forkortet.

I patogenesen av arvelige aplastiske anemier legges det stor vekt på genetiske defekter og påvirkningen av ugunstige effekter i de tidlige stadiene av embryogenesen. For tiden er det fastslått at forekomsten av arvelige aplastiske anemier er assosiert med en økt medfødt tendens til apoptose hos PSC. Fanconi-anemi kan arves autosomalt recessivt; omtrent 10–20 % av pasientene er født fra blodsbander. Cytogenetiske studier utført på barn med Fanconi-anemi avdekket tydelige endringer i kromosomstrukturen i form av forskjellige kromosomavvik (kromatidbrudd, hull, omorganiseringer, utvekslinger, endoreduplikasjoner) forårsaket av endringer i kromosom 1 og 7 (fullstendig eller delvis delesjon eller transformasjon). Tidligere ble det antatt at patogenesen av Fanconi-anemi er basert på en defekt i DNA-reparasjon, siden mange midler kalt klastogener brukes til å diagnostisere Fanconi-anemi, noe som tyder på den ovennevnte mekanismen. Disse stoffene (mitomycin C, diepoxybutan, nitrogensennep) skader DNA ved å forårsake interstrand-tverrbindinger, intrastrand-tverrbindinger og brudd. For tiden er en alternativ hypotese at den økte følsomheten til Fanconi-anemiceller for mitomycin C skyldes skade forårsaket av oksygenradikaler, snarere enn abnormaliteter i DNA-tverrbindinger. Oksygenfrie radikaler inkluderer superoksidanion, hydrogenperoksid og hydroksylradikal. De er mutagener, og spesielt hydroksylion kan forårsake kromosomavvik og DNA-brudd. Ulike avgiftningsmekanismer finnes for å fjerne oksygenfrie radikaler og beskytte celler mot skade. Disse inkluderer de enzymatiske systemene superoksiddismutase (SOD) og katalase. Tilsetning av SOD eller katalase til lymfocytter hos pasienter med Fanconi-anemi reduserer kromosomskade. Kliniske studier som bruker rekombinant SOD har vist at administrering i noen tilfeller reduserer antall brudd. Dataene som ble innhentet tjente som grunnlag for å revurdere rollen til oksygenfrie radikaler i eksistensen av økt følsomhet hos celler hos pasienter med Fanconi-anemi for mitomycin C og for å studere rollen til apoptose i denne situasjonen. Mitomycin C eksisterer i inaktivert tilstand og som et oksid. Mange enzymer i cellen kan katalysere tapet av ett elektron i mitomycin C-molekylet, som blir svært aktivt. Ved lave oksygenkonsentrasjoner, som finnes i celler i hypoksiske cellelinjer, reagerer mitomycin C med DNA og fører til dannelse av tverrbindinger. Ved høye oksygenkonsentrasjoner, som er typiske for normal cellekultur, blir mitomycin C imidlertid overoksidert av oksygen for å danne oksygenfrie radikaler, og dens evne til å tverrbinde DNA reduseres betydelig. Apoptosestudier ved bruk av spesielle forskningssystemer har vist at ved lave (5 %) oksygenkonsentrasjoner er det ingen forskjell i alvorlighetsgraden av apoptose i normale celler og celler hos pasienter med Fanconi-anemi. Ved høye oksygenkonsentrasjoner (20 %),som fremmer dannelsen av frie radikaler under påvirkning av mitomycin C, er apoptose i celler hos pasienter med Fanconi-anemi mer uttalt og kvalitativt forskjellig enn i normale celler.

Ved Blackfan-Diamond-anemi er det fastslått at sykdommen ikke er assosiert med verken tap av mikromiljøets evne til å støtte erytropoiesen eller med en immunrespons mot erytroide forløpere (studier som støtter denne hypotesen har vist transfusjonsavhengig alloimmunisering). Den mest sannsynlige hypotesen for utvikling av Blackfan-Diamond-anemi er en intracellulær defekt i signaltransduksjonsmekanismer eller transkripsjonsfaktorer i stadiet av tidlig hematopoiesis (den tidligste erytroide forløperen eller pluripotente stamcellen). Slike endringer kan føre til økt følsomhet hos erytroide celler for apoptose: når de dyrkes in vitro uten erytropoietin, går slike celler inn i programmert celledød raskere enn normale celler fra kontrollgruppeindivider.

Genetikk ved Blackfan-Diamond-anemi: mer enn 75 % av tilfellene er sporadiske, 25 % av pasientene har en mutasjon i genet som ligger på kromosom 19ql3, som koder for ribosomalt protein S19. Konsekvensen av denne mutasjonen er utviklingen av Blackfan-Diamond-anemi. Genmutasjonen ble funnet i både sporadiske og familiære tilfeller av anemi, når flere pasienter med denne anemien observeres i én familie. Familiære tilfeller inkluderer en klar dominant arv av anemi hos probanden og hos en av foreldrene, eller forekomst av anomalier hos søsken født etter hverandre; muligheten for autosomal recessive og X-bundne arvetyper kan ikke utelukkes. Tilfeldige anomalier ble funnet hos de fleste pasienter med Blackfan-Diamond-anemi, for eksempel anomalier i kromosom 1 og 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]