Patogenesen av HIV-infeksjon / AIDS

Hver virustype påvirker en bestemt celletype. Et viruss evne til å trenge inn i en celle bestemmes av tilstedeværelsen av en reseptor for et gitt virus på målcellen, samt virusgenomets evne til å integreres i cellegenomet. Det er kjent at en celle kan ha reseptorer for forskjellige typer virus, og reseptorer for et bestemt virus kan være på celler av forskjellige typer.

Reseptoren for HIV er differensieringsantigenet CD4, samt uspesifikke komponenter som ikke er avhengige av tilstedeværelsen av CD4. CD4 er et glykoprotein med en molekylvekt på 55 000, med lignende struktur som visse deler av immunoglobuliner. gp 120-virusproteinet har en lignende struktur, som bestemmer HIVs evne til å trenge inn i cellen. Graden av skade på celler som inneholder CD4-reseptorer avhenger av tettheten av disse reseptorene på cellemembranen. Tettheten deres er høyest på T-hjelper-subpopulasjonen av lymfocytter, som bestemmer sykdommens patogenese. I tillegg til hovedreseptoren for HIV-1 - CD4 - finnes det en rekke ko-reseptorer, spesielt kjemokinreseptorer, som er nødvendige for at HIV skal trenge inn i cellen. Omtrent 40 lignende proteiner har blitt isolert hos mennesker, de er delt inn i alfa- og beta-kjemokiner. I 1995 isolerte Gallos laboratorium et kjemokin fra CD8-lymfocytter og to proteiner fra makrofager. I 1996 oppdaget Berger en ko-reseptor for HIV, kalt CXCR4. I 1996 ble en annen koreseptor for HIV 1, CCR5, oppdaget. Det ble funnet at personer som har hatt langvarig kontakt med HIV-smittede personer og ikke blir smittet, har mutasjoner i CCR5-reseptoren.

Menneskekroppen inneholder en rekke immunkompetente, somatiske og andre celler som har reseptorer for HIV.

HIV-konvolutten inneholder humane histokompatibilitetsproteiner av første og andre klasse, slik at virusets penetrering inn i kroppen ikke forårsaker en avstøtningsreaksjon. Ved hjelp av glykoprotein gр120 fikseres viruset på overflaten av målcellen, og glykolprotein gр41 sikrer fusjon av viruskonvolutten med membranen i målcellen. Dobbelttrådet RNA fra viruset trenger inn i cellen, hvor enzymet revers transkriptase syntetiserer enkelttrådet proviralt DNA. Deretter dannes dobbelttrådet DNA, som introduseres i celle-DNAet ved hjelp av integrase. Viralt DNA blir en matrise hvorfra RNA kopieres, og setter sammen en ny viruspartikkel.

HIV-infeksjonssyklus

HIV-penetrasjon skjer oftest gjennom slimhinnene i det urogenitale systemet. Viruset trenger inn i CD4-uttrykkende interstitielle dendrittiske celler som ligger i det cervikal-vaginale epitelet, samt inn i lymfeknutene i den faryngeale lymfoide ringen ved oralsex.

Typer celler som er påvirket av HIV

Tchp-celler	Vev og organer
T-lymfocytter, makrofager	Blod
Lagerhans-celler	Lær
Follikulære dermale celler	Lymfeknuter
Alveolære makrofager	Lungene
Epitelceller	Tykktarmen, nyrene
Livmorhalsceller	Livmorhalsen
Oligodendroglia-celler	Hjerne

Kliniske manifestasjoner av primær HIV-infeksjon skyldes imidlertid hovedsakelig en subpopulasjon av virus som penetrerer makrofager. HIV-tropisme til makrofager bestemmes av interaksjonen mellom gр120 og CCR5-molekylet som er tilstede i komplekset av kjemokinreseptorer hos makrofager. Denne subpopulasjonen av viruset kalles derfor R5 i motsetning til X4, som interagerer med CXCR4-reseptorer hos T-lymfocytter. HIV-infiserte celler smelter sammen med CD4+ T-celler, noe som fører til spredning av viruset til regionale lymfeknuter, hvor viruset oppdages etter 2 dager, og gjennom den systemiske sirkulasjonen til fjerne organer (hjerne, milt og lymfeknuter) de neste 3 dagene etter infeksjon.

Tarmslimhinnen er også en potensiell inngangsport for infeksjon, noe som er vist i en rekke studier som viser ødeleggelse av CD4-celler i tarmslimhinnen, noe som fører til et mer uforholdsmessig tidlig tap av T-celler i mage-tarmkanalen sammenlignet med perifert blod.

Viremi i dyremodeller med intravaginal administrering av viruset ble observert mellom 5 og 30 dager etter infeksjon, med en topp ved serokonversjon. Nyere studier med RT-PCR sensitiv for 4 kopier/ml viste at perioden med rask økning i virusmengde ble innledet av 9–25 dager med lavdose (<100 kopier/ml) virussirkulasjon i 23 av 69 tilfeller.

Immunpatogenetisk manifesterer HIV-infeksjon seg primært ved mangel på T- og B-ledd i immunsystemet. Polyklonal aktivering av B-lymfocytter fører på den ene siden til hypergammaglobulinemi, og på den andre siden til en svekkelse av deres evne til å produsere virusnøytraliserende antistoffer. Antallet sirkulerende immunkomplekser øker, antistoffer mot lymfocytter dukker opp, noe som ytterligere reduserer antallet CD4+ T-lymfocytter. Autoimmune prosesser oppstår.

Den totale konsentrasjonen av serumimmunoglobuliner øker, men det avsløres en uforholdsmessighet i nivåene av immunoglobulinsubklasser. Dermed øker innholdet av IgG1 og IgG3 hos pasienter, og konsentrasjonen av IgG2 og IgG4 synker betydelig. Tilsynelatende er en reduksjon i nivået av IgG2 assosiert med høy mottakelighet hos pasienter for stafylokokker, pneumokokker og Haemophilus influenzae.

Dermed er skaden på immunsystemet ved HIV-infeksjon systemisk, manifestert ved dyp undertrykkelse av T- og B-leddene i cellulær immunitet. Under utviklingen av HIV-infeksjon er det regelmessige endringer i umiddelbar og forsinket hypersensitivitet, humoral immunitet og uspesifikke forsvarsfaktorer, funksjonell aktivitet av lymfocytter og monocytter/makrofager.

Nivået av serumimmunoglobuliner, sirkulerende immunkomplekser og produkter av cellulær reseptorkatabolisme øker, og det forekommer karakteristiske endringer i nukleinsyrene til immunkompetente celler og aktiviteten til enzymer i de viktigste metabolske syklusene i dem.

Hos pasienter med mangel på CD4+ lymfocytter øker funksjonell insuffisiens av CD8+ lymfocytter, NK-celler og nøytrofiler i sykdomsdynamikken. Forstyrrelsen i immunstatusen manifesterer seg klinisk ved infeksiøse, allergiske, autoimmune og lymfoproliferative syndromer. Alt dette bestemmer det kliniske bildet av HIV-infeksjon som helhet.

I de første stadiene av sykdommen produserer kroppen virusnøytraliserende antistoffer som undertrykker fritt sirkulerende virus, men som ikke virker på virus som befinner seg i celler (provirus). Over tid (vanligvis etter 5–6 år) reduseres immunforsvarets beskyttelsesevne, og viruset akkumuleres i blodet.

Den cytopatiske effekten av HIV fører til skade på blodceller, nervesystemet, kardiovaskulærsystemet, muskel- og skjelettsystemet, det endokrine systemet og andre systemer, noe som bestemmer utviklingen av multippel organsvikt, karakterisert ved utvikling av kliniske manifestasjoner og jevn progresjon av HIV-infeksjon.

Mottakelighet for HIV hos mennesker er universell og bestemmes av individers geno- og fenotypiske polymorfisme, som kan manifestere seg både ved å begrense muligheten for HIV-infeksjon og ved å akselerere eller redusere utviklingsraten av kliniske infeksjonssymptomer. Det er identifisert forskjeller mellom raser i infeksjonsdynamikken og progresjonen av HIV-infeksjon. Representanter for den negroide rasen er mest utsatt for HIV, europeere er mindre utsatt, og mongoloider er minst utsatt.

Inkubasjonsperioden for HIV-infeksjon varer fra 2 uker til 6 måneder eller mer, hvoretter i 50–70 % av tilfellene forekommer perioden med primære kliniske manifestasjoner i form av et generelt virussyndrom: feber (96 %), lymfadenopati (74 %), erytematøst-makulopapuløst utslett i ansikt, overkropp, lemmer (70 %), muskelsmerter eller artralgi (54 %). Andre symptomer som diaré, hodepine, kvalme, oppkast, forstørrelse av lever og milt er mindre vanlige. Nevrologiske symptomer forekommer hos omtrent 12 % av pasientene og er preget av utvikling av meningoencefalitt eller aseptisk meningitt.

Den akutte fasen av HIV-infeksjon varer fra flere dager til 2 måneder og forblir ofte uoppdaget på grunn av likheten mellom manifestasjonene og symptomene på influensa og andre vanlige infeksjoner. I tillegg er den asymptomatisk hos noen pasienter. Mikrobiologisk er denne perioden preget av en progressiv økning i virusmengden i blodet, perifert vev og utskilte væsker, som ifølge forskning overstiger 108 ^kopier /ml. Epidemiologisk er perioden med primær HIV-infeksjon farlig både på grunn av den høye infeksjonsevnen til kroppens biologiske væsker (blod, sæd, spytt, slimete sekreter), og på grunn av mangel på informasjon om smittebæreren, som fortsetter å leve en "høyrisiko"-livsstil. Bestemmelse av HIV-RNA ved hjelp av polymerasekjedereaksjonsmetoden gjør det mulig å bekrefte diagnosen. Antistoffer mot HIV kan ikke oppdages i denne perioden; de vises 1 måned etter infeksjon hos 90–95 % av smittede personer, etter 6 måneder hos de resterende 5–9 %, og på et senere tidspunkt hos 0,5–1 %.

Den neste perioden med HIV-infeksjon er preget av virusets persistens i kroppen på grunn av integrering i genomet til de berørte cellene. På dette stadiet skjer utviklingen av virusspesifikk immunitet hovedsakelig på grunn av CD8+ cytotoksiske lymfocytter og er ledsaget av en 100-1000-ganger reduksjon i innholdet av viralt RNA i sirkulasjon til et likevektspunkt og oppløsning av akutte virussymptomer hos pasienten i opptil 6 måneder. Mye sjeldnere, etter akutt infeksjon, begynner stadiet med vedvarende generalisert lymfadenopati (PGL), og i unntakstilfeller utvikler sykdommen seg umiddelbart til AIDS-stadiet.

PGL kjennetegnes av en forstørrelse av lymfeknuter i to eller flere grupper på opptil 1 cm eller mer hos voksne og opptil 0,5 cm hos barn (unntatt inguinale lymfeknuter hos voksne), som vedvarer i minst 3 måneder. Cervikale, occipitale og aksillære lymfeknuter er oftest forstørrede.

Klinisk skilles det mellom to varianter av det naturlige forløpet av HIV-infeksjon: typisk progressiv og langvarig ikke-progressiv. I den første gruppen observeres en progressiv reduksjon i T-celler med det naturlige sykdomsforløpet, noe som igjen forstyrrer utviklingen av den antivirale responsen.

Den andre gruppen inkluderer uoffisielt HIV-infiserte personer som ble smittet for minst 8 år siden, men har et CD4-tall over 500/cm3 og ikke får antiretroviral behandling. Et særegent trekk ved cytologien til denne pasientgruppen er tilstedeværelsen av proliferative responser av HIV-spesifikke T-hjelpere.

Nyere studier av responsen på primærinfeksjon har vist at tidlig behandling etter serokonversjon resulterer i en 10–20 ganger økning i antallet høyt aktiverte CD38+ og prolifererende Ki-67+ CD4T-celler som uttrykker kjemokinreseptoren CCR5. Disse cellene utskiller også aktivt interferon gamma som respons på stimulering av HIV-antigener. Når behandlingen startes sent, klarer HIV å ødelegge populasjonen av forløpere til disse cellene, noe som fører til en kraftig reduksjon i den antivirale responsen og manglende evne til å gjenopprette den.

En rekke studier har også beskrevet tilstedeværelsen av en populasjon av mennesker som er resistente mot HIV-infeksjon til tross for konstant eksponering for viruset. Genetisk testing har vist at det er 9 gener potensielt assosiert med HIV-resistens. Blant dem var 4 assosiert med T-cellefunksjon, inkludert CCR2-genet, CCR5, MIP1A, IL-2. Studier av CCR5d32-allelet, som inneholder en nukleotiddelesjon i den viktigste HIV-reseptoren, har vist en reduksjon i følsomhet for viruset, noe som fører til langsommere progresjon og dermed dannelse av vellykket T-celleimmunitet mot viruset.

Etter disse stadiene, hvis totale varighet kan variere fra 2-3 til 10-15 år, begynner den symptomatiske kroniske fasen av HIV-infeksjon, som er preget av ulike infeksjoner av virus-, bakterie- og soppopprinnelse, som fortsatt er ganske gunstige og lindres med konvensjonelle terapeutiske midler. Tilbakevendende sykdommer i øvre luftveier forekommer - mellomørebetennelse, bihulebetennelse, trakeobronkitt; overfladiske hudlesjoner - lokalisert mukokutan form for tilbakevendende herpes simplex, tilbakevendende herpes zoster, candidiasis i slimhinnene, dermatomykose, seborrhea.

Så blir disse endringene mer dyptgripende, responderer ikke på standard behandlingsmetoder og blir langvarige. Pasientene går ned i vekt, utvikler feber, nattesvette og diaré.

Mot bakgrunn av økende immunsuppresjon utvikles alvorlige progressive sykdommer som ikke forekommer hos personer med et normalt fungerende immunsystem. WHO har definert disse sykdommene som AIDS-indikerende eller opportunistiske infeksjoner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]