Propofol

Propofol er et av de nyeste intravenøse anestetikaene i klinisk praksis. Det er et alkylfenolderivat (2,6-diisopropylfenol), fremstilt som en 1 % emulsjon som inneholder 10 % soyabønneolje, 2,25 % glyserol og 1,2 % eggfosfatid. Selv om propofol ikke er et ideelt anestetikum, har det fått velfortjent anerkjennelse fra anestesileger over hele verden på grunn av dets unike farmakokinetiske egenskaper. Den bredere bruken er kun begrenset av den høye kostnaden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: plass i terapi

Søket etter et ideelt bedøvelsesmiddel førte til utviklingen av propofol. Det kjennetegnes av en rask og jevn innsettende hypnotisk effekt, etablering av optimale forhold for maskeventilasjon, laryngoskopi og installasjon av en larynxluftvei. I motsetning til barbiturater, BD, ketamin og natriumoksybat administreres propofol kun intravenøst som en bolus (helst ved titrering) eller infusjon (drypp eller infusjon ved hjelp av en pumpe). Som med andre bedøvelsesmidler påvirkes valg av dose og hastigheten på søvnstart etter administrering av propofol av faktorer som tilstedeværelsen av premedikasjon, administreringshastighet, høy og senil alder, alvorlighetsgraden av pasientens tilstand og kombinasjonen med andre legemidler. Hos barn er induksjonsdosen av propofol høyere enn hos voksne på grunn av farmakokinetiske forskjeller.

For å opprettholde anestesien brukes propofol som et basisk hypnotikum i kombinasjon med et inhalasjons- eller annet intravenøst anestesimiddel (IVAA). Det administreres enten som en bolus i små porsjoner på 10–40 mg med noen minutters mellomrom, avhengig av kliniske behov, eller som en infusjon, noe som absolutt er å foretrekke på grunn av etableringen av en stabil konsentrasjon av legemidlet i blodet og større bekvemmelighet. Det klassiske administrasjonsregimet fra 1980-tallet på 10–8–6 mg/kg/t (etter en bolus på 1 mg/kg, infusjon i 10 minutter med en hastighet på 10 mg/kg/t, de neste 10 minuttene – 8 mg/kg/t, deretter – 6 mg/kg/t) brukes for tiden sjeldnere, siden det ikke tillater en rask økning i konsentrasjonen av propofol i blodet. Det er ikke alltid lett å bestemme bolusmengden, og om nødvendig redusere anestesidybden ved å stoppe infusjonen. Det er vanskelig å bestemme riktig tidspunkt for gjenopptakelse.

Sammenlignet med andre legemidler for anestesi er farmakokinetikken til propofol godt modellert. Dette var en forutsetning for den praktiske implementeringen av metoden for propofolinfusjon basert på målblodkonsentrasjon (TBC) ved å lage sprøyteperfusjonspumper med innebygde mikroprosessorer. Et slikt system fritar anestesilegen fra komplekse aritmetiske beregninger for å skape ønsket konsentrasjon av legemidlet i blodet (dvs. valg av infusjonshastigheter), tillater et bredt spekter av administreringshastigheter, demonstrerer tydelig titreringseffekten og veileder tidspunktet for oppvåkning når infusjonen stoppes, kombinerer brukervennlighet og kontrollerbarhet av anestesidybden.

Propofol har vist seg nyttig i hjerteanestesiologi på grunn av intra- og postoperativ hemodynamisk stabilitet, og en reduksjon i hyppigheten av iskemiske episoder. Ved operasjoner på hjerne, ryggrad og ryggmarg tillater bruk av propofol om nødvendig å utføre en oppvåkningstest, noe som gjør det til et alternativ til inhalasjonsanestesi.

Propofol er førstevalget for anestesi i polikliniske settinger på grunn av rask oppvåkning, gjenoppretting av orientering og aktivering, egenskaper som kan sammenlignes med de beste representantene for inhalasjonsanestetika, samt lav sannsynlighet for postoperativ nøytralitet (PONV). Rask gjenoppretting av svelgerefleksen bidrar til tidligere trygt matinntak.

Et annet bruksområde for intravenøse hypnotika uten barbiturater er sedasjon under operasjoner under regionalbedøvelse, under kortvarige terapeutiske og diagnostiske prosedyrer, samt på intensivavdelinger.

Propofol regnes som et av de beste legemidlene for sedasjon. Det kjennetegnes av rask oppnåelse av ønsket sedasjonsnivå ved titrering og rask gjenoppretting av bevissthet selv med lange infusjonsperioder. Det brukes også til pasientkontrollert sedasjon, og har fordeler fremfor midazolam.

Propofol har gode egenskaper som induksjonsmiddel, et kontrollert hypnotikum i vedlikeholdsfasen og de beste restitusjonsegenskapene etter anestesi. Bruk hos pasienter med BCC-mangel og sirkulasjonsdepresjon er imidlertid farlig.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Propofol antas å stimulere beta-subenheten til GABA-reseptoren ved å aktivere kloridionkanaler. I tillegg hemmer det også NMDA-reseptorer.

Hovedvirkningsmekanismen til etomidat er sannsynligvis relatert til GABA-systemet. I dette tilfellet er alfa-, gamma-, beta1- og beta2-subenhetene til GABA-reseptoren spesielt følsomme. Mekanismen for den beroligende og hypnotiske virkningen av steroider er også assosiert med moduleringen av GABA-reseptorer.

Effekt på sentralnervesystemet

Propofol har ingen smertestillende aktivitet og regnes derfor primært som et hypnotikum. I fravær av andre legemidler (opioider, muskelavslappende midler), selv ved relativt høye doser, kan ufrivillige bevegelser i lemmene observeres, spesielt ved traumatisk stimulering. Konsentrasjonen av propofol der 50 % av pasientene ikke viser noen reaksjon på et hudsnitt er svært høy og utgjør 16 μg/ml blod. Til sammenligning: i nærvær av 66 % dinitrogenoksid synker den til 2,5 μg/ml, og med premedikasjon med morfin - til 1,7 μg/ml.

Avhengig av dosen som brukes, forårsaker propofol sedasjon, hukommelsestap og søvn. Innsovning skjer gradvis, uten oppvåkning. Ved oppvåkning føler pasientene seg vanligvis tilfredse med anestesien, er selvtilfredse og rapporterer noen ganger hallusinasjoner og seksuelle drømmer. Når det gjelder evnen til å forårsake hukommelsestap, er propofol nær midazolam og bedre enn natriumtiopental.

Effekt på cerebral blodstrøm

Etter introduksjon av propofol hos pasienter med normalt intrakranielt trykk, synker det med omtrent 30 %, og CPP synker noe (med 10 %). Hos pasienter med økt intrakranielt trykk er reduksjonen mer uttalt (30–50 %); reduksjonen i CPP er også mer merkbar. For å forhindre en økning i disse parametrene under trakeal intubasjon, må opioider eller en ekstra dose propofol administreres. Propofol endrer ikke autoreguleringen av cerebrale kar som respons på endringer i systemisk blodtrykk og karbondioksidnivåer. Med de viktigste cerebrale metabolske konstantene (glukose, laktat) uendret, synker PM02 med gjennomsnittlig 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografisk bilde

Ved bruk av propofol kjennetegnes EEG av en initial økning i os-rytmen, etterfulgt av en overvekt av y- og 9-bølgeaktivitet. Med en betydelig økning i legemiddelkonsentrasjonen i blodet (mer enn 8 μg/ml), avtar bølgenes amplitude merkbart, og det oppstår perioder med undertrykkelse. Generelt sett er endringene i EEG lik de som oppstår ved bruk av barbiturater.

Konsentrasjonen av propofol i blodet, evnen til å reagere på stimuli og tilstedeværelsen av minner korrelerer godt med BIS-verdiene. Propofol forårsaker en reduksjon i amplituden til tidlige kortikale responser og øker latensen til SSEP-er og MEP-er noe. Effekten av propofol på MEP-er er mer uttalt enn effekten av etomidat. Propofol forårsaker en doseavhengig reduksjon i amplituden og en økning i latensen til SEP-er med middels latens. Det skal bemerkes at det er et av de legemidlene som gir det høyeste informasjonsinnholdet av de ovennevnte alternativene for behandling av signaler om elektrisk aktivitet i hjernen under anestesi.

Informasjon om effekten av propofol på konvulsiv og epileptiform EEG-aktivitet er i stor grad motstridende. Ulike forskere har tilskrevet det både antikonvulsive egenskaper og omvendt evnen til å forårsake store epileptiske anfall. Generelt bør det erkjennes at sannsynligheten for krampaktig aktivitet mot bakgrunnen av bruk av propofol er lav, inkludert hos pasienter med epilepsi.

Mange studier har bekreftet de antiemetiske egenskapene til subhypnotiske doser av propofol, inkludert under cellegiftbehandling. Dette skiller det fra alle andre anestetika som brukes. Mekanismen bak propofols antiemetiske virkning er ikke helt klar. Det finnes bevis for manglende effekt på B2-dopaminreseptorer og at fettemulsjon ikke er involvert i denne effekten. I motsetning til andre intravenøse hypnotika (f.eks. natriumtiopental), hemmer propofol subkortikale sentre. Det finnes forslag om at propofol endrer subkortikale forbindelser eller direkte hemmer oppkastsenteret.

Med flerkomponentanestesi, spesielt ved bruk av opioider, reduseres selvsagt propofols evne til å forebygge PONV. Mye bestemmes også av andre risikofaktorer for forekomst av PONV (pasientens egne egenskaper, type kirurgisk inngrep). Alt annet likt er forekomsten av PONV-syndrom betydelig lavere når propofol brukes som et grunnleggende hypnotikum, men en økning i varigheten av propofol-opioidanestesi utjevner den påståtte fordelen fremfor tiopental-isofluran-anestesi.

Det er rapportert om reduksjon i kløe ved kolestase og ved bruk av opioider samtidig med administrering av subhypnotiske doser propofol. Denne effekten er muligens assosiert med legemidlets evne til å undertrykke ryggmargsaktivitet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Under induksjon av anestesi forårsaker propofol vasodilatasjon og myokarddepresjon. Uavhengig av tilstedeværelsen av samtidige kardiovaskulære sykdommer, forårsaker propofoladministrasjon en betydelig reduksjon i blodtrykk (systolisk, diastolisk og gjennomsnittlig), en reduksjon i slagvolum (SV) (med ca. 20 %), hjerteindeks (KI) (med ca. 15 %), total perifer vaskulær motstand (TPVR) (med 15–25 %) og venstre ventrikkels slagarbeidsindeks (LVSI) (med ca. 30 %). Hos pasienter med hjerteklaffsykdom reduserer det både før- og etterbelastning. Avslapning av glatte muskelfibre i arterioler og vener skjer på grunn av hemming av sympatisk vasokonstriksjon. Den negative inotrope effekten kan være assosiert med en reduksjon i intracellulære kalsiumnivåer.

Hypotensjon kan være mer uttalt hos pasienter med hypovolemi, venstre ventrikkelsvikt og hos eldre, og avhenger direkte av administrert dose og konsentrasjonen av legemidlet i plasma, administreringshastigheten, tilstedeværelsen av premedikasjon og samtidig bruk av andre legemidler for koinduksjon. Toppkonsentrasjonen av propofol i plasma etter en bolusdose er betydelig høyere enn ved infusjonsmetoden, derfor er reduksjonen i blodtrykk mer uttalt ved bolusadministrering av den beregnede dosen.

Som respons på direkte laryngoskopi og trakeal intubasjon er det en økning i blodtrykket, men graden av denne pressorreaksjonen er mindre enn med barbiturater. Propofol er det beste intravenøse hypnotikumet, og forhindrer den hemodynamiske responsen på installasjon av en larynxmaske. Umiddelbart etter induksjon av anestesi synker det intraokulære trykket betydelig (med 30-40 %) og normaliseres etter trakeal intubasjon.

Det er karakteristisk at ved bruk av propofol undertrykkes den beskyttende barorefleksen som respons på hypotensjon. Propofol undertrykker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet mer betydelig enn det parasympatiske. Det påvirker ikke konduktiviteten og funksjonen til sinus- og atrioventrikulære lymfeknuter.

Sjeldne tilfeller av alvorlig bradykardi og asystoli er rapportert etter administrering av propofol. Det bør bemerkes at dette var friske voksne pasienter som fikk antikolinerg profylakse. Den bradykardi-relaterte dødeligheten er 1,4:100 000 tilfeller av propofoladministrasjon.

Under vedlikehold av anestesi forblir blodtrykket redusert med 20–30 % sammenlignet med initialnivået. Ved isolert bruk av propofol synker OPSS til 30 % av initialnivået, og SOS og CI endres ikke. Ved kombinert bruk av dinitrogenoksid eller opioider synker derimot SOS og CI med en ubetydelig endring i OPSS. Dermed opprettholdes undertrykkelsen av den sympatiske refleksreaksjonen som respons på hypotensjon. Propofol reduserer koronar blodstrøm og myokardiets oksygenforbruk, mens forholdet mellom tilførsel og forbruk forblir uendret.

På grunn av vasodilatasjon undertrykker propofol evnen til termoregulering, noe som fører til hypotermi.

Effekt på luftveiene

Etter introduksjon av propofol er det en markant reduksjon i VO₂ og en kortsiktig økning i RR. Propofol forårsaker respirasjonsstans, hvis sannsynlighet og varighet avhenger av dose, administreringshastighet og tilstedeværelse av premedikasjon. Apné etter introduksjon av en induksjonsdose forekommer i 25–35 % av tilfellene og kan vare i mer enn 30 sekunder. Varigheten av apnéen øker ved tillegg av opioider til premedikasjonen eller induksjonen.

Propofol har en mer langvarig effekt på høyre ventrikkel (RV) enn på RR. Som andre anestetika forårsaker det en reduksjon i respirasjonssenterets respons på karbondioksidnivåer. I motsetning til inhalasjonsanestetika fører imidlertid ikke en dobling av plasmakonsentrasjonen av propofol til en ytterligere økning i PaCOa. Som med barbiturater endres ikke PaO2 signifikant, men den ventilatoriske responsen på hypoksi undertrykkes. Propofol undertrykker ikke hypoksisk vasokonstriksjon under ventilasjon med én lunge. Ved langvarig infusjon, inkludert sedative doser, forblir RV og RR redusert.

Propofol har en viss bronkodilaterende effekt, også hos pasienter med KOLS. Men her er den betydelig dårligere enn halotan. Laryngospasme er usannsynlig.

Effekter på mage-tarmkanalen og nyrene

Propofol endrer ikke gastrointestinal motilitet eller leverfunksjon signifikant. En reduksjon i leverblodstrømmen oppstår på grunn av en reduksjon i systemisk blodtrykk. Ved langvarig infusjon er en endring i urinens farge (grønn fargetone på grunn av tilstedeværelsen av fenoler) og dens gjennomsiktighet (uklarhet på grunn av urinsyrekrystaller) mulig, men dette endrer ikke nyrefunksjonen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effekt på endokrin respons

Propofol påvirker ikke produksjonen av kortisol, aldosteron, renin eller responsen på endringer i ACTH-konsentrasjonen signifikant.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Effekt på nevromuskulær transmisjon

I likhet med tiopentalnatrium påvirker ikke propofol nevromuskulær transmisjon blokkert av muskelavslappende midler. Det forårsaker ikke muskelspenninger, og det undertrykker faryngeale reflekser, noe som gir gode forhold for plassering av larynxmaske og trakeal intubasjon etter propofol alene. Det øker imidlertid sannsynligheten for aspirasjon hos pasienter med risiko for oppkast og regurgitasjon.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Andre effekter

Propofol har antioksidantegenskaper som ligner på vitamin E. Denne effekten kan delvis være relatert til legemidlets fenolstruktur. Propofols fenoliske radikaler har en hemmende effekt på lipidperoksidasjonsprosesser. Propofol begrenser strømmen av kalsiumioner inn i cellene, og gir dermed en beskyttende effekt mot kalsiumindusert cellulær apoptose.

Natriumoksybat har uttalte systemiske antihypoksiske, radiobeskyttende egenskaper, øker motstanden mot acidose og hypotermi. Legemidlet er effektivt ved lokal hypoksi, spesielt ved retinal hypoksi. Etter administrering går det aktivt inn i cellemetabolismen, derfor kalles det et metabolsk hypnotikum.

Propofol fremkaller ikke ondartet hypertermi. Bruk av propofol og etomidat hos pasienter med arvelig porfyri er trygt.

Toleranse og avhengighet

Toleranse for propofol kan oppstå ved gjentatt anestesi eller flerdagers infusjon for sedasjon. Det har vært rapporter om propofolavhengighet.

Farmakokinetikk

Propofol administreres intravenøst, noe som muliggjør rask oppnåelse av høye konsentrasjoner i blodet. Den ekstremt høye løseligheten i fett bestemmer rask penetrering av legemidlet inn i hjernen og oppnåelse av likevektskonsentrasjoner. Virkningsstarten tilsvarer én sirkel av underarm-hjerne-sirkulasjon. Etter induksjonsdosen inntreffer maksimal effekt etter omtrent 90 sekunder, anestesien varer 5–10 minutter.

Varigheten av effekten av de fleste intravenøse hypnotika avhenger i stor grad av den administrerte dosen og bestemmes av hastigheten på omfordelingen fra hjernen og blodet til annet vev. Farmakokinetikken til propofol ved bruk av forskjellige doser beskrives ved hjelp av en to- eller tresektormodell (trekammermodell), uavhengig av størrelsen på den administrerte bolusen. Ved bruk av en tokammermodell er den initiale T1/2 for propofol i distribusjonsfasen fra 2 til 8 minutter, T1/2 i eliminasjonsfasen er fra 1 til 3 timer. Den tresektorkinetiske modellen er representert av en treeksponentiell ligning og inkluderer primær rask distribusjon, langsom omfordeling og intersektordistribusjon, under hensyntagen til den uunngåelige akkumuleringen av legemidler. T1/2 for propofol i den initiale raske distribusjonsfasen varierer fra 1 til 8 minutter, i den langsomme distribusjonsfasen - 30–70 minutter, og i eliminasjonsfasen varierer den fra 4 til 23 timer. Denne lengre T1/2-verdien i eliminasjonsfasen gjenspeiler mer nøyaktig den langsomme tilbakeføringen av legemidlet fra dårlig perfusjonerte vev til den sentrale sektoren for senere eliminasjon. Men det påvirker ikke oppvåkningshastigheten. Ved langvarig infusjon er det viktig å ta hensyn til legemidlets kontekstsensitive T1/2.

Distribusjonsvolumet av propofol umiddelbart etter injeksjon er ikke veldig høyt og er omtrent 20–40 l, men ved steady state øker det og svinger fra 150 til 700 l hos friske frivillige, og hos eldre kan det nå 1900 l. Legemidlene kjennetegnes av høy clearance fra den sentrale sektoren og langsom retur fra dårlig perfusjonert vev. Hovedmetabolismen skjer i leveren, hvor propofol danner vannløselige inaktive metabolitter (glukuronid og sulfat). Opptil 2 % av legemidlet skilles ut uendret i avføring, og mindre enn 1 % i urin. Propofol kjennetegnes av høy total clearance (1,5–2,2 l/min), som overstiger den hepatiske blodstrømmen, noe som indikerer ekstrahepatiske metabolske veier (muligens gjennom lungene).

Den tidlige opphøret av den hypnotiske effekten av propofol skyldes dermed den raske distribusjonen til et stort volum av farmakologisk inaktive vev og den intensive metabolismen, som overgår den langsomme tilbakeføringen til den sentrale sektoren.

Farmakokinetikken til propofol påvirkes av faktorer som alder, kjønn, samtidige sykdommer, kroppsvekt og samtidig bruk av medisiner. Hos eldre pasienter er det sentrale kammervolumet og clearance av propofol lavere enn hos voksne. Hos barn er derimot det sentrale kammervolumet større (med 50 %), og clearance er høyere (med 25 %) når det beregnes ut fra kroppsvekt. Derfor bør propofoldoser reduseres hos eldre pasienter og økes hos barn. Det bør imidlertid bemerkes at dataene om endringer i induksjonsdoser av propofol hos eldre ikke er like overbevisende som for benzodiazepiner. Hos kvinner er verdiene for distribusjonsvolum og clearance høyere, selv om T1/2 ikke er forskjellig fra menn. Ved leversykdommer øker det sentrale kammervolumet og distribusjonsvolumet av propofol, mens T1/2 er noe forlenget, og clearance endres ikke. Ved å redusere leverblodstrømmen kan propofol redusere sin egen clearance. Men viktigere er effekten på sin egen omfordeling mellom vev ved å redusere SV. Det bør tas i betraktning at når IR-enheten brukes, øker volumet av det sentrale kammeret, og dermed den nødvendige startdosen av legemidlet.

Effekten av opioider på propofols kinetikk er i stor grad motstridende og individuell. Det finnes bevis for at en enkelt bolusdose fentanyl ikke endrer propofols farmakokinetikk. I følge andre data kan fentanyl redusere distribusjonsvolumet og total clearance av propofol, og redusere opptaket av propofol i lungene.

Tiden det tar for propofolkonsentrasjonene å halveres etter en 8-timers infusjon er mindre enn 40 minutter. Og siden klinisk brukte infusjonshastigheter vanligvis krever at propofolkonsentrasjonene reduseres til mindre enn 50 % av de som trengs for å opprettholde anestesi eller sedasjon, skjer bevissthetsgjenoppretting rask selv etter langvarige infusjoner. Sammen med etomidat er propofol dermed bedre egnet enn andre hypnotika for langvarig infusjon for anestesi eller sedasjon.

Kontraindikasjoner

En absolutt kontraindikasjon for bruk av propofol er intoleranse mot dette legemidlet eller dets komponenter. En relativ kontraindikasjon er hypovolemi av ulik opprinnelse, alvorlig koronar og cerebral aterosklerose, tilstander der en reduksjon i CPP er uønsket. Propofol anbefales ikke til bruk under graviditet og for anestesi i obstetrikk (unntatt ved svangerskapsavbrudd).

Propofol brukes ikke til anestesi hos barn under 3 år og til sedasjon på intensivavdelingen hos barn i alle aldre, da det fortsatt studeres hvordan det har vært involvert i flere dødelige utfall i denne aldersgruppen. Bruk av en ny doseringsform for propofol som inneholder en blanding av lang- og mellomkjedede triglyserider er tillatt fra en måneds alder. Bruk av etomidat er kontraindisert hos pasienter med binyreinsuffisiens. På grunn av undertrykkelse av kortikosteroid- og mineralokortikoidproduksjon er det kontraindisert for langvarig sedasjon på intensivavdelingen. Det anses som upassende å bruke etomidat hos pasienter med høy risiko for postoperativ nøytralisering (PONV).

[ 30 ], [ 31 ]

Toleranse og bivirkninger

Propofol og etomidat tolereres generelt godt av pasienter. I mange tilfeller føler pasientene seg imidlertid svake og utmattede en stund etter anestesi med etomidat. De fleste bivirkningene av propofol er relatert til overdose og initial hypovolemi.

Smerter ved innsetting

Propofol og pregnenolon forårsaker moderate smerter.

Ved administrering av propofol er smerten mindre enn med etomidat, men mer enn med natriumtiopental. Smerten reduseres ved bruk av vener med større diameter, innledende administrering (20–30 sek) av 1 % lidokain, andre lokalbedøvelser (prilokain, prokain) eller hurtigvirkende opioider (alfentanil, remifentanil). Det er mulig å blande propofol med lidokain (0,1 mg/kg). En noe mindre effekt oppnås ved innledende (1 time) påføring av en krem som inneholder 2,5 % lidokain og 2,5 % prilokain på området der propofol skal administreres. Smerten reduseres ved innledende administrering av 10 mg labetalol eller 20 mg ketamin. Tromboflebitt er sjelden (< 1 %). Forsøk på å lage et ikke-lipid løsningsmiddel for propofol har så langt vært mislykket på grunn av den høye forekomsten av tromboflebitt forårsaket av løsningsmidlet (opptil 93 %). Paravasal administrering av legemidlet forårsaker erytem, som forsvinner uten behandling. Utilsiktet intraarteriell administrering av propofol er ledsaget av sterke smerter, men resulterer ikke i skade på det vaskulære endotelet.

Respirasjonsdepresjon

Når propofol brukes, oppstår apné med samme hyppighet som etter administrering av barbiturater, men varer oftere i mer enn 30 sekunder, spesielt når det kombineres med opioider.

Hemodynamiske skift

Under induksjon av anestesi med propofol er den største kliniske betydningen reduksjonen i blodtrykk, hvis grad er høyere hos pasienter med hypovolemi, hos eldre og ved kombinert administrering av opioider. Dessuten forårsaker ikke påfølgende laryngoskopi og intubasjon en så uttalt hyperdynamisk respons som under induksjon med barbiturater. Hypotensjon forebygges og elimineres ved infusjonsbelastning. Ved ineffektivitet av profylakse mot vagotoniske effekter med antikolinerge legemidler, er det nødvendig å bruke sympatomimetika som isoproterenol eller adrenalin. Under langvarig sedasjon med propofol hos barn på intensivavdelingen er utvikling av metabolsk acidose, "lipidplasma", refraktær bradykardi med progressiv hjertesvikt, i noen tilfeller med død, beskrevet.

Allergiske reaksjoner

Selv om det ikke ble oppdaget endringer i immunglobulin-, komplement- eller histaminnivåer etter administrering av propofol, kan legemidlet forårsake anafylaktoide reaksjoner i form av rødme, hypotensjon og bronkospasme. Forekomsten av slike reaksjoner er rapportert å være mindre enn 1:250 000. Sannsynligheten for anafylaksi er høyere hos pasienter med en historie med allergiske reaksjoner, inkludert de på muskelavslappende midler. Fenolkjernen og diisopropylsidekjeden til propofol, snarere enn fettemulsjonen, er ansvarlige for allergiske reaksjoner. Anafylaksi under første gangs bruk er mulig hos pasienter som er sensibilisert for diisopropylradikalet, som finnes i noen dermatologiske legemidler (finalgon, zinerit). Fenolkjernen er også en del av strukturen til mange legemidler. Propofol er ikke kontraindisert hos pasienter med eggehviteallergi, siden det realiseres gjennom albuminfraksjonen.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Postoperativ kvalme og oppkastsyndrom

Propofol er sjelden assosiert med provosering av postoperativ nøytralisering (PONV). I stedet anses det av mange forskere for å være et hypnotikum med antiemetiske egenskaper.

Oppvåkningsreaksjoner

Med propofolbedøvelse skjer oppvåkningen raskest, med klar orientering, tydelig gjenoppretting av bevissthet og mentale funksjoner. I sjeldne tilfeller er agitasjon, nevrologiske og psykiske lidelser, asteni mulig.

Innvirkning på immunitet

Propofol endrer ikke kjemotaksien til polymorfonukleære leukocytter, men hemmer fagocytose, spesielt med hensyn til Staphylococcus aureus og Escherichia coli. I tillegg fremmer det fettholdige miljøet som skapes av løsningsmidlet rask vekst av patogen mikroflora hvis aseptiske forholdsregler ikke overholdes. Disse omstendighetene gjør propofol potensielt ansvarlig for systemiske infeksjoner ved langvarig administrering.

Andre effekter

Propofol har ingen klinisk signifikant effekt på hemostase og fibrinolyse, selv om fettemulsjon reduserer blodplateaggregering in vitro.

Samspill

Propofol brukes oftest som et hypnotikum i kombinasjon med andre legemidler for anestesi (andre intravenøse anestetika, opioider, inhalasjonsanestetika, muskelavslappende midler, hjelpelegemidler). Farmakokinetiske interaksjoner mellom anestetika kan oppstå på grunn av endringer i distribusjon og clearance forårsaket av hemodynamiske endringer, endringer i proteinbinding eller metabolisme på grunn av aktivering eller hemming av enzymer. Men farmakodynamiske interaksjoner mellom anestetika er av mye større klinisk betydning.

De anbefalte beregnede dosene reduseres hos pasienter med premedikasjon, med koinduksjon. Kombinasjon med ketamin gjør det mulig å unngå den iboende hemodynamiske depresjonen av propofol og nøytraliserer dens negative hemodynamiske effekter. Koinduksjon med midazolam reduserer også mengden administrert propofol, noe som reduserer den deprimerende effekten av propofol på hemodynamikken og ikke bremser oppvåkningsperioden. Kombinasjonen av propofol med BD forhindrer mulig spontan muskelaktivitet. Ved bruk av propofol med natriumtiopental eller BD observeres synergisme i forhold til beroligende, hypnotiske og amnestiske effekter. Det er imidlertid tilsynelatende uønsket å bruke propofol sammen med legemidler som har en lignende effekt på hemodynamikken (barbiturater).

Bruk av dinitrogenoksid og isofluran reduserer også propofolforbruket. For eksempel, mot bakgrunn av inhalasjon av en blanding med 60 % dinitrogenoksid, reduseres EC50 for propofol fra 14,3 til 3,85 μg/ml. Dette er viktig fra et økonomisk synspunkt, men fratar TIVA sine viktigste fordeler. Esmolol reduserer også behovet for propofol i induksjonsstadiet.

Potente opioider i fentanylgruppen (sufentanil, remifentanil) reduserer både distribusjonen og clearance av propofol når de brukes sammen. Dette krever nøye kombinasjon av dem hos pasienter med BCC-mangel på grunn av risikoen for alvorlig hypotensjon og bradykardi. Av samme grunner er mulighetene for kombinert bruk av propofol og vegetostabiliserende legemidler (klonidin, droperidol) begrensede. Ved bruk av suksametonium under induksjon må den vagotoniske effekten av propofol tas i betraktning. Synergisme mellom opioider og propofol muliggjør en reduksjon i mengden administrert propofol, noe som ikke forverrer parametrene for restitusjon etter anestesi ved kortvarige intervensjoner. Ved fortsatt infusjon skjer oppvåkningen raskere med remifentanil enn med en kombinasjon av propofol med alfentanil, sufentanil eller fentanyl. Dette tillater bruk av relativt lavere propofol-infusjonshastigheter og høyere remifentanilhastigheter.

Propofol hemmer, avhengig av dose, aktiviteten til cytokrom P450, noe som kan redusere biotransformasjonshastigheten og forsterke effekten av legemidler som metaboliseres ved deltakelse av dette enzymatiske systemet.

Forsiktighetsregler

Til tross for de åpenbare individuelle fordelene og den relative sikkerheten ved ikke-barbituratbaserte beroligende-hypnotiske legemidler, må følgende faktorer tas i betraktning:

• alder. For å sikre tilstrekkelig anestesi hos eldre pasienter kreves en lavere konsentrasjon av propofol i blodet (med 25–50 %). Hos barn bør induksjons- og vedlikeholdsdoser av propofol basert på kroppsvekt være høyere enn hos voksne;
• intervensjonens varighet. De unike farmakokinetiske egenskapene til propofol gjør at det kan brukes som en hypnotisk komponent for å opprettholde langvarig anestesi med lav risiko for langvarig bevissthetsdepresjon. Imidlertid forekommer legemiddelakkumulering til en viss grad. Dette forklarer behovet for å redusere infusjonshastigheten etter hvert som intervensjonens varighet øker. Bruk av propofol til langvarig sedasjon hos pasienter på intensivavdelingen krever periodisk overvåking av blodlipidnivåer;
• samtidige hjerte- og karsykdommer. Bruk av propofol hos pasienter med hjerte- og karsykdommer og svekkende sykdommer krever forsiktighet på grunn av dens dempende effekt på hemodynamikken. Kompenserende økning i hjertefrekvensen kan utebli på grunn av noe av propofols vagotoniske aktivitet. Graden av hemodynamisk depresjon under administrering av propofol kan reduseres ved innledende hydrering, langsom administrering ved titrering. Propofol bør ikke brukes hos pasienter i sjokk og ved mistanke om massivt blodtap. Propofol bør brukes med forsiktighet hos barn under kirurgi for korrigering av strabismus på grunn av sannsynligheten for økt okulokardrefleks;
• Samtidige luftveissykdommer har ikke en signifikant effekt på doseringsregimet for propofol. Bronkial astma er ikke en kontraindikasjon for bruk av propofol, men fungerer som en indikasjon for bruk av ketamin;
• samtidige leversykdommer. Selv om det ikke observeres endringer i propofols farmakokinetikk ved levercirrhose, er restitusjonen etter bruk hos slike pasienter langsommere. Kronisk alkoholavhengighet krever ikke alltid økte doser propofol. Kronisk alkoholisme forårsaker bare mindre endringer i propofols farmakokinetikk, men restitusjonen kan også være noe langsommere;
• samtidige nyresykdommer endrer ikke farmakokinetikken og doseringsregimet til propofol signifikant;
• smertelindring under fødsel, effekt på fosteret, GHB er ufarlig for fosteret, hemmer ikke livmorens kontraktilitet, letter åpningen av livmorhalsen, og kan derfor brukes til smertelindring under fødsel. Propofol reduserer basaltonus i livmoren og dens kontraktilitet, trenger inn i morkakebarrieren og kan forårsake fosterdepresjon. Derfor bør det ikke brukes under graviditet og anestesi under fødsel. Det kan brukes til å avbryte graviditet i første trimester. Sikkerheten til legemidlet for nyfødte under amming er ukjent;
• intrakraniell patologi. Generelt har propofol vunnet sympati hos nevroanestesileger på grunn av dets kontrollerbarhet, cerebrobeskyttende egenskaper og muligheten for nevrofysiologisk overvåking under operasjoner. Bruk i behandling av Parkinsonisme anbefales ikke, da det kan forvrenge effektiviteten av stereotaktisk kirurgi;
• Risiko for kontaminering. Bruk av propofol, spesielt under lange operasjoner eller for sedasjon (over 8–12 timer), er forbundet med infeksjonsrisiko, siden intralipid (propofol lipidløsningsmiddel) er et gunstig miljø for vekst av mikroorganismekulturer. De vanligste patogenene er Staphylococcus epidermidis og Staphylococcus aureus, Candida albicans-sopp, mindre vanlig vekst av Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella og blandet flora. Derfor er streng overholdelse av aseptiske regler nødvendig. Det er uakseptabelt å oppbevare legemidler i åpne ampuller eller sprøyter, samt gjentatt bruk av sprøyter. Hver 12. time er det nødvendig å bytte infusjonssystemer og treveis kraner. Ved streng overholdelse av disse kravene er hyppigheten av kontaminering fra bruk av propofol lav.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]