Toksoplasmose - årsaker og patogenese

Årsaker til toksoplasmose

Årsaken til toksoplasmose er Toxoplasma gondii (underriket Protozoa, type Apicomplecxa, orden Coccidia, underorden Eimeriina, familie Eimeriidae).

I kroppen til mennesker og dyr går T. gondii gjennom flere utviklingsstadier: trofozoitter (endozoitt, takyzoitt), cyster (cystozoitt, bradyzoitt) og oocyster. Trofozoitter er 4-7x2-4 µm store og ligner en halvmåne i formen. Cyster er dekket av en tett membran, opptil 100 µm i størrelse. Oocyster er ovale i formen, 10-12 µm i diameter.

I følge genotypingsdata skilles det mellom tre grupper av toksoplasmastammer. Representanter for den første gruppen forårsaker medfødt toksoplasmose hos dyr. Stammer fra den andre og tredje gruppen av toksoplasma påvises hos mennesker, og representanter for den siste gruppen finnes oftere hos pasienter med HIV-infeksjon. Antigenstrukturen til ulike stadier av toksoplasmautvikling er bestemt, og det er fastslått at trofozoitter og cyster har både felles og spesifikke antigener for hver av dem.

T. gondii er en obligat intracellulær parasitt som trenger inn i tarmepitelcellene og formerer seg i dem ved endodyogeni. Deretter kommer trofozoitter (takyzoitter) inn i andre organer og vev (lymfeknuter, lever, lunger osv.) med blod- og lymfestrømmen, hvor de aktivt trenger inn i cellene. I de berørte cellene dukker det opp klynger av endozoitter av én generasjon, omgitt av en membran av en parasitofor vakuole (de såkalte pseudocystene). Som et resultat av vertens immunrespons forsvinner parasittene fra blodet, og cyster dekket med en tett membran dannes i de infiserte målcellene. I kroniske tilfeller av sykdommen forblir T. gondii i form av intracellulære cyster levedyktige på ubestemt tid. Cyster er hovedsakelig lokalisert i hjernen, hjerte- og skjelettmuskulaturen, livmoren og øynene.

Hovedvertene til T. gondii er representanter for Felidae-familien (katter) og kan samtidig være mellomverter, siden toksoplasmer i kroppen deres er i stand til å bevege seg fra tarmen til cellene i forskjellige organer. Ved hjelp av merogoni reproduserer parasitten seg i epitelcellene i tarmen; som et resultat dannes merozoitter. Noen av dem gir opphav til hannlige og hunnlige reproduktive celler - gamoner. Etter å ha forlatt enterocyttene deler hanngamoner seg gjentatte ganger og danner mikrogameter ("spermatozoer"); makrogameter ("egg") dannes fra hunngamoner. Etter befruktning dannes en umoden oocyst, som skilles ut i miljøet med avføring. Under gunstige forhold varer modningen av oocyster (sporogoni) fra 2 dager til 3 uker. Modne cyster er motstandsdyktige mot ugunstige miljøfaktorer og kan forbli levedyktige i opptil et år eller lenger.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen av toksoplasmose

Fra introduksjonsstedet (oftest - de hule fordøyelsesorganene) kommer toksoplasma med lymfestrømmen inn i de regionale lymfeknutene, hvor de formerer seg og forårsaker utvikling av lymfadenitt. Deretter kommer parasittene i store mengder inn i blodet og føres gjennom kroppen, noe som resulterer i lesjoner i nervesystemet, leveren, milten, lymfeknutene, skjelettmuskulaturen, myokardiet og øynene. På grunn av reproduksjonen av trofozoitter ødelegges infiserte celler. Spesifikke granulomer dannes rundt nekrose- og akkumuleringsfokusene av toksoplasma. Med en normal immunrespons i kroppen forsvinner trofozoitter fra vevet, og prosessen med cystedannelse begynner (den inflammatoriske reaksjonen rundt dem er svak). Toksoplasmose går fra den akutte fasen til den kroniske, og enda oftere - til kronisk bærerskap med bevaring av cyster i organvevet. Under ugunstige forhold for kroppen (akutte sykdommer og stressende situasjoner som har en immunsuppressiv effekt) ødelegges cystemembranene; De frigjorte parasittene, som multipliserer seg, påvirker intakte celler og kommer inn i blodomløpet, noe som klinisk manifesteres av en forverring av kronisk toksoplasmose. Inflammatoriske infiltrater og nekrose finnes i skjelettmuskulatur, myokard, lunger og andre organer. Inflammatoriske foci med påfølgende nekrose oppstår i hjernen, noe som noen ganger fører til dannelse av forsteinninger. Produktiv nekrotisk betennelse oppstår i netthinnen og årehinnen. Toksoplasmose får et ondartet forløp mot bakgrunnen av et detaljert bilde av AIDS, mens en generalisert form av sykdommen utvikler seg, i noen tilfeller forårsaker pasientenes død.

Som respons på toksoplasma-antigener produseres spesifikke antistoffer, og en immunreaksjon som ligner på DTH utvikles.

Ved medfødt toksoplasmose, som et resultat av parasitemi, introduseres patogenet i morkaken, danner et primært fokus, og derfra kommer det inn i fosteret med blodbanen. Fosteret blir smittet uavhengig av om det er kliniske manifestasjoner hos den gravide kvinnen, men utfallet avhenger av hvilket stadium i svangerskapet infeksjonen oppsto. Infeksjon i de tidlige stadiene av embryogenesen ender med spontanabort, dødfødsel, forårsaker alvorlige, ofte uforenlige med livet, utviklingsforstyrrelser (anencefali, anoftalmi, etc.) eller fører til utvikling av generalisert toksoplasmose. Ved infeksjon i tredje trimester av svangerskapet dominerer asymptomatiske former av forløpet, hvis sene kliniske tegn oppstår måneder og år senere.

Livssyklusen til toksoplasma

Den forårsakende agensen for toksoplasmose er en obligat intracellulær parasitt; muligheten for intranukleær parasittisme av toksoplasma er bevist. Den forårsakende agensen ble oppdaget i 1908 uavhengig av hverandre av franskmennene Nicoll og Manso i Tunisia hos gondi-gnagere og av den italienske Splendore i Brasil hos kaniner. Den generiske betegnelsen toxoplasma gjenspeiler halvmåneformen til parasittens aseksuelle stadium ("taxon" - bue, "plasma" - form), artsbetegnelsen - navnet på gnagerne (gondi).

Fra et generelt biologisk synspunkt er T. gondii karakterisert av trekk som gjør at den kan betraktes som en parasitt med svært dype tilpasninger. Den finnes på alle kontinenter og på alle geografiske breddegrader, kan parasitte og reprodusere seg i hundrevis av arter av pattedyr og fugler, og er i stand til å påvirke et bredt utvalg av vev og celler hos vertene sine.

I 1965 demonstrerte Hutchison eksperimentelt for første gang at katter deltar i overføringen av T. gondii. I 1970 oppdaget forskere fra England, Danmark og USA nesten samtidig og uavhengig av hverandre oocyster i avføringen til katter infisert med toksoplasmose, svært lik de fra kokkidier. Dette beviste at toksoplasma tilhører kokkidier, og snart ble parasittens livssyklus fullstendig dechiffrert, bestående av to faser: intestinal og ekstraintestinal, eller ikke-vevsfase.

Tarmfasen i livssyklusen til Toxoplasma involverer utvikling i cellene i tarmslimhinnen til den definitive verten, som er huskatten og andre kattedyr (villkatt, gaupe, bengaltiger, ozelot, snøleopard, jaguarundi, eir).

Den komplette utviklingssyklusen (fra oocyst til oocyst) til T. gondii kan bare utføres i kroppen til representanter for kattefamilien. Livssyklusen til toksoplasma inkluderer fire hovedstadier av utvikling: schizogoni, endodyogeni (intern knoppskyting), gametogoni, sporogoni. Disse stadiene forekommer i forskjellige økologiske miljøer: schizogoni, gametogoni og begynnelsen av sporogoni forekommer bare i tarmene til representanter for kattefamilien (de siste vertene for toksoplasma), sporogoni fullføres i det ytre miljøet, og endodyogeni forekommer i cellene i vevet til mellomverten (inkludert mennesker) og i cellene til hovedverten - katter.

Før vi går videre til en detaljert undersøkelse av livssyklusen til toksoplasma, er det nødvendig å berøre spørsmålet om terminologi for parasittstadiene. Gitt at utviklingssyklusen til toksoplasma ble dechiffrert først i 1970, og mange detaljer fortsatt er uklare, er spørsmål om toksoplasmaterminologi i ferd med å avklares, og forskjellige forfattere tilbyr sine egne termer for de samme stadiene av parasitten.

For å betegne vevet (ekstraintestinal fase av toksoplasmoseutvikling, aseksuell fase - endodiogeni) ved akutt invasjon, brukes følgende begreper: "proliferativ form", "endodizoitt", "endozoitt", "trofozoitt", "takyozoitt", og stadiet som er karakteristisk for det kroniske invasjonsforløpet betegnes med begrepene - "cystisk form", "zoitt", "cystozoitt" og "bradyzoitt". På dagens kunnskapsnivå om livssyklusen til toksoplasma, ifølge de fleste innenlandske studier, er de mest akseptable begrepene: endozoitt - aseksuelt vevsstadium av toksoplasma, vanligvis raskt multipliserende, lokalisert i toksoplasma eller i cellevakuoler, karakteristisk for akutt infeksjon; utbruddet av cystozoitt - vevsformer lokalisert inne i cysten og karakteristisk for det kroniske infeksjonsforløpet.

Alle andre termer som brukes for å betegne vevsstadier i Toxoplasmas livssyklus, bør betraktes som synonyme med «endozoitt» og «cystozoitt».

Terminologien for utviklingsstadiene av Toxoplasma i tarmepitelet til hovedverten ligner på den for typiske kokkidier.

Tarmfasen av toksoplasmautvikling

Tarmfasen av toksoplasmautvikling i den endelige vertens kropp. Tarmstadiet av utviklingen begynner med infeksjon (oral) hos kattedyr - parasittens hovedverter - med både oocyster med sporozoitter og vegetative former - endozoitter og cystozoitter, som svelges sammen med vevet fra mellomverter. Cystozoitter kommer inn i tarmen i vevscyster, hvis membran raskt ødelegges av proteolytiske enzymer. Endozoitter og cystozoitter som er frigjort fra membranen, trenger inn i cellene i tarmslimhinnen og formerer seg intensivt ved aseksuell reproduksjon (endodyogeni og schizogoni).

Etter omtrent 2 dager, som et resultat av gjentatte sykluser med aseksuell reproduksjon (schizogoni), dannes en spesiell type schizonter - merozoitter, som gir opphav til neste stadium av parasittens utvikling - gametogoni.

Når modne toksoplasma-oocyster, som er frigjort fra membranene sine, kommer inn i kattens tarm, trenger sporozoittene inn i cellene i det cilierte tarmepitelet og begynner også å formere seg ved schizogoni. Som et resultat av aseksuell reproduksjon dannes 4 til 30 merozoitter fra én schizont. Submikroskopiske studier har vist at schizonten er omgitt av en hinne, som består av en indre og en ytre membran. En eller flere mitokondrier, et ribosom, en kjerne, et velutviklet endoplasmatisk retikulum og en konoid i den fremre enden finnes. Subpellikulære tubuli er fraværende.

I motsetning til koksidier dannes merozoitter nær kjernen, ikke i periferien av schizonten under Toxoplasma-schizogoni. I kattens tarm gjennomgår Toxoplasma flere påfølgende schizogonier, hvoretter merozoittene gir opphav til det seksuelle stadiet i parasittens utvikling (gametogoni). Gametocytter (umodne kjønnsceller) finnes omtrent 3–15 dager etter infeksjon i hele tynntarmen, men oftest i kattens ileum. Gametogoni begynner med dannelsen av mikrogametocytter, som skjer i den nedre delen av tynntarmen og i tykktarmen til hovedverten. Utviklingen av mikrogametocytter ledsages av en serie påfølgende delinger av egget. Langs periferien av makrogametocytten dannes 12–32 mikrogameter ved eksvaginasjon av membranen. De har formen av en sterkt langstrakt halvmåne med skarpe ender og når sammen med flagellene 3 µm i lengde, og har også 2 flageller (den tredje er rudimentær), ved hjelp av hvilke de beveger seg i tarmens lumen og går til makrogameten.

Utviklingen av makrogametocytten skjer uten deling av kjernen. I dette tilfellet øker gametocytten i størrelse (fra 5-7 til 10-12 µm i lengde), den store kjernen med nukleolen blir kompakt, en stor mengde glykogen akkumuleres i cytoplasmaet, og mange ribosomer, mitokondrier og endoplasmatisk retikulum finnes.

Befruktning, dvs. fusjonen av makro- og mikrogameter, skjer i en epitelcelle, noe som resulterer i dannelsen av en zygote, som danner en tett membran og blir til en oocyste, og deretter til en oocyst. Formen på oocystene er rund-oval med en diameter på 9-11 til 10-14 μm. I en periode forblir oocystene i epitelcellene, men faller deretter ned i tarmens lumen, og toksoplasma går inn i neste utviklingsstadium - sporogoni, som fortsetter i avføring og i det ytre miljøet. Modne oocyster har en tett fargeløs tolagsmembran, som gjør dem motstandsdyktige mot effektene av ulike miljøfaktorer, inkludert en rekke kjemiske stoffer. Med tilstrekkelig fuktighet, temperatur og oksygentilgang dannes det etter noen dager to sporocyster med fire bananformede sporozoitter i hver inne i oocysten. Sporocystene har igjen en tett tolagsmembran. Størrelsene deres er i gjennomsnitt fra 6–7 x 4–5 til 8 x 6 µm. Sporozoitter har lignende struktur som endozoitter og cystozoitter – vevsstadier av toksoplasma. Modne oocyster med sporozoitter er invasive stadier av parasitten for både den endelige verten (katter) og mellomverter, inkludert mennesker. Under fuktige forhold forblir sporozoitter i oocyster invasive i opptil 2 år.

Ekstraintestinal (vevs)fase av toksoplasmautvikling i kroppen til mellomverter

I cellene i ulike vev hos mellomverter, inkludert mennesker, skjer aseksuell reproduksjon ved endodyogeni, dvs. dannelsen av to datterceller inne i morcellen. I 1969–1970 ble en metode med multippel intern knoppskyting oppdaget, som begrepet endopolygeni ble foreslått for. Disse to metodene for aseksuell reproduksjon, sammen med schizogoni, ble også oppdaget i tarmene til parasittens hovedvert – katten.

Vevsfasen i toksoplasmautviklingen begynner når enten parasittens seksuelle stadier – oocyster med sporozoner, eller aseksuelle stadier (endozoitter og cystozoitter) med vev fra invaderte dyr kommer inn i tarmene til dyr og mennesker (mellomverter). I tynntarmen, under påvirkning av proteolytiske enzymer, trenger sporozoitter frigjort fra oocyster, eller cystozoitter eller endozoitter fra cyster inn i epitelcellene i tarmslimhinnen, hvor aseksuell reproduksjon – endodyogeni og endopolygeni – begynner.

Endozoitter oppstår som et resultat av reproduksjon. Innen 2–10 timer fra sporozoitten (endozoitten) introduseres i cellen, kommer 12–24–32 datterendozoitter ut av den ødelagte vertscellen. De nydannede endozoittene trenger aktivt inn i nabocellene. Lokale nekrotiske foci dannes i tynntarmen til verten, hvorfra endozoitter kan komme inn i blod- og lymfekarene og deretter inn i forskjellige vev. Spredning av endozoitter i hele kroppen til den mellomliggende verten forenkles også av parasittens fagocytose av celler i det retikuloendoteliale systemet. På dette stadiet gjentas rask aseksuell reproduksjon ved endodyogeni syklisk. Endozoitter befinner seg utenfor cellen i perioden etter at de forlater den ødelagte cellen og før de trenger inn i en ny celle. De reproduserer seg bare i levende celler, hvor akkumuleringen deres ligner en cyste. Men disse klyngene av endozoitter er lokalisert direkte i cytoplasmaet eller i den cytoplasmatiske vakuolen. Den delikate membranen rundt slike klynger av parasitter dannes av vertscellen i det akutte stadiet av toksoplasma. Disse klyngene har ikke sin egen membran, så i virkeligheten er de pseudocyster. Hvis endozoitter er lokalisert i cytoplasmatiske vakuoler, kalles slike vakuoler parasitofore.

Gradvis dannes en parasittisk membran rundt klyngene av endozoitter, og toksoplasma går over i et nytt stadium - en ekte vevscyste. Parasittene deltar selv i dannelsen av en kompleks cystemembran, og dette skjer ved kronisk toksoplasmose. Slike membraner er ugjennomtrengelige for antistoffer og sikrer parasittens levedyktighet i mange år, og noen ganger resten av livet. Som regel er cyster plassert inne i cellen, selv om ekstracellulær lokalisering også er påvist. Diameteren på cystene er fra 50-70 til 100-200 µm. Med dannelsen av en cyste går endozoittene i den over i et nytt stadium - cystozoitter. En moden cyste kan inneholde flere tusen cystozoitter.

Det biologiske formålet med vevscyster er svært stort. Først og fremst sikrer cyster parasittens overlevelse i immunorganismen og øker dermed sjansene for infeksjon med toksoplasmose hos både de siste og nye individene i mellomvertene. Dannelsen av cystestadiet er et viktig stadium i livssyklusen til toksoplasma, siden cystestadiet - cystozoitter - er mye mer motstandsdyktig mot ytre faktorer. Hvis endozoitter svelges, dør de under påvirkning av magesaft etter ett eller to minutter, og cystozoittene forblir levedyktige i dette miljøet i 2-3 timer, selv om cystemembranen ødelegges nesten umiddelbart under påvirkning av pepsin. Det er eksperimentelt bevist at fra cystozoitter i tarmen til en katt med større konstans og raskere, dvs. tidligere, fullføres tarmfasen av toksoplasmautvikling i den siste vertens kropp.

Fra beskrivelsen av livssyklusen til toksoplasma følger det at mellomverter (ville dyr og husdyr, så vel som mennesker) er bærere av parasittens vegetative (vevs)stadier, som er endozoitter i cyster. Det er med dem leger, veterinærer og parasittologer må forholde seg til når de diagnostiserer toksoplasmose.

Ultrastrukturen til endozoitter og cystozoitter er identisk med den til coccidia-merozoitter. Fra et parasitolog-epidemiologs og klinikers synspunkt er det svært viktig å kjenne til en rekke trekk ved Toxoplasmas biologi. Toxollasma er først og fremst en parasitt hos katter, i hvis organisme den er i stand til å fullføre både intestinale og ekstraintestinale (vevs) faser av utviklingen uten deltakelse fra andre verter. Dermed kan katter samtidig utføre funksjonene til mellomverter og definitive verter og sikre faseutviklingen av Toxoplasma fra oocyst til oocyst. Men Toxoplasma er ikke en monoksen parasitt: mellomverter deltar i dens livssyklus, selv om deres deltakelse er valgfri; derfor er Toxoplasma preget av fakultativ heterogenitet. Dessuten kan endozoitter og cystozoitter - stadier fra mellomverter - infisere ikke bare definitive verter, men også nye mellomverter (rovdyr og mennesker). Her skjer en slags transitt eller overføring uten deltakelse fra den endelige verten og uten utslipp av toksoplasma til det ytre miljøet.

Hos mange dyr (mus, rotter, marsvin, hamstere, kaniner, hunder, sauer, griser) og hos mennesker er det observert transplacental overføring av toksoplasma i endozoittstadiet, noe som forårsaker medfødt toksoplasmose.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]