Trombotisk mikroangiopati - Årsaker og patogenese

Årsakene til trombotisk mikroangiopati er varierte. Det finnes smittsomme former for hemolytisk-uremisk syndrom, og de som ikke er assosiert med infeksjon, sporadiske. De fleste tilfeller av infeksiøst hemolytisk-uremisk syndrom (90 % hos barn og omtrent 50 % hos voksne) har et intestinalt prodrom – typisk, assosiert med diaré eller postdiaréalt hemolytisk-uremisk syndrom. Det vanligste patogenet i denne formen for hemolytisk-uremisk syndrom er E. coli, som produserer verotoksin (også kjent som shiga-lignende toksin på grunn av sin strukturelle og funksjonelle likhet med toksinet til Shigella dysenteriae type I, som også forårsaker hemolytisk-uremisk syndrom). Nesten 90 % av pasienter med diaré + hemolytisk-uremisk syndrom i økonomisk utviklede land er infisert med E. coli serotype 0157:H, men minst 10 flere serotyper av dette patogenet assosiert med utviklingen av trombotisk mikroangiopati er kjent. I utviklingsland er patogenet ofte, sammen med E. coli, Shigella dysenteriae type I.

Postdiaré hemolytisk uremisk syndrom er den vanligste årsaken til akutt nyresvikt hos barn. Forekomsten av diaré + hemolytisk uremisk syndrom er i gjennomsnitt 1,5–2,1 tilfeller per 100 000 barn per år, med høyest forekomst hos barn under 5 år (6/100 000 per år). Hos voksne i alderen 20–49 år synker forekomsten til 1/100 000, og når et minimum på 0,5/100 000 hos personer over 50 år. Postdiaré hemolytisk uremisk syndrom er utbredt over hele verden, med utbrudd som noen ganger forekommer i epidemiske proporsjoner, oftest på barneinstitusjoner og sykehjem. Forekomsten er preget av sesongmessige svingninger, med en topp i sommermånedene. Husdyr er et naturlig reservoar av patogener som forårsaker diaré + hemolytisk uremisk syndrom. Bakteriell forurensning av matvarer, spesielt kjøtt og meieriprodukter, samt vann, kan føre til utvikling av hemorragisk kolitt, som kompliseres av hemolytisk uremisk syndrom i 5–10 % av tilfellene. Barn i alderen 9 måneder til 4 år er oftest rammet, med lik sannsynlighet for gutter og jenter.

10 % av tilfellene av hemolytisk uremisk syndrom hos barn og mer enn 50 % hos voksne forekommer uten et diaréprodrom (såkalt atypisk, ikke-assosiert med diaré, D-HUS). Selv om det i noen tilfeller kan være av infeksiøs natur (utvikler seg etter en virusinfeksjon, infeksjon forårsaket av pneumokokkerproduserende neuraminidase, AIDS), er denne formen for hemolytisk uremisk syndrom vanligvis ikke assosiert med infeksjon. De fleste tilfeller av D-HUS er idiopatiske, noen er arvelige.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er mye mindre vanlig enn hemolytisk uremisk syndrom (0,1–0,37 tilfeller per 100 000), hovedsakelig hos voksne kvinner. Toppforekomsten forekommer i 3.–4. leveår. Trombotisk trombocytopenisk purpura kan utvikles de novo, uten tidligere faktorer (idiopatisk eller klassisk trombotisk trombocytopenisk purpura), men det finnes også en familiær form av sykdommen. Hos de fleste pasienter med denne formen blir sykdommen kronisk og tilbakevendende med hyppige forverringer.

Sammen med hemolytisk uremisk syndrom og trombotisk trombocytopenisk purpura skilles det ut sekundære former for trombotisk mikroangiopati. Et symptomkompleks som ligner i morfologiske og kliniske tegn på HUS/TTP, kan utvikles hos kvinner under graviditet og etter fødsel, med ondartet arteriell hypertensjon og systemiske sykdommer - systemisk lupus erythematosus og systemisk sklerodermi, AIDS. På slutten av 1900-tallet var forekomsten også assosiert med antifosfolipidsyndrom. Utvikling av trombotisk mikroangiopati er mulig hos pasienter med ondartede neoplasmer (i 50 % av tilfellene oppdages metastatisk adenokarsinom i magen, sjeldnere - tykktarmskreft, brystkreft, småcellet lungekreft), hos mottakere av benmargs-, hjerte-, lever- og nyretransplantasjoner. Nylig har trombotisk mikroangiopati blitt beskrevet i økende grad ved bruk av legemidler, hvis liste stadig utvides. De vanligste stoffene som fører til utvikling av HUS/TTP er p-piller, antitumormedisiner (mitomycin, bleomycin, cisplatin), kalsineurinhemmere (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa og kinin.

Patogenesen til trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati er en tilstand som er vanlig for en rekke sykdommer med ulike patogenetiske mekanismer. Uansett om trombotisk mikroangiopati utvikles primært eller sekundært, er den sentrale leddet i patogenesen skade på det vaskulære endotelet i målorganene, hovedsakelig i nyrene. Samtidig er utløsermekanismene for aktivering av endotelceller forskjellige: bakterielle ekso- og endotoksiner ved typiske former for hemolytisk uremisk syndrom, effekten av antistoffer eller immunkomplekser ved systemiske sykdommer, legemidler.

Patogenesen til postdiaré hemolytisk-uremisk syndrom har blitt grundig studert. Ved denne sykdomsformen, der årsaken er Escherichia coli serotype 0157:H7, induserer skade på endotelet i mikrokar i nyren i de fleste tilfeller verotoksin. Verotoksin består av subenhet A, som har en cytotoksisk effekt, og 5 subenheter B, som binder seg til spesifikke glykolipidreseptorer i cellemembranen, slik at subenhet A kan trenge inn i cellen. Etter internalisering hemmer subenhet A proteinsyntesen, noe som fører til celledød. Reseptorer for verotoksin bestemmes på membranene i endotelet i mikrokar, inkludert glomerulære kapillærer, hovedsakelig i barndommen. Med alderen avtar antallet, noe som forklarer den dominerende forekomsten av hemolytisk-uremisk syndrom hos barn. Når verotoksinproduserende stammer av E. coli kommer inn i kroppen med forurenset mat eller vann, binder de seg til spesifikke reseptorer på tykktarmsslimhinnen, produserer ekso- og endotoksiner, formerer seg og forårsaker skade og celledød, noe som fører til utvikling av kolitt, ofte hemorragisk. Når verotoksin kommer inn i den systemiske blodbanen, forårsaker det skade på målorganene, noe som i de aller fleste tilfeller manifesterer seg i kliniske symptomer på hemolytisk uremisk syndrom, sjeldnere - trombotisk trombocytopenisk purpura.

Bakterielt lipopolysakkarid (endotoksin) kan virke synergistisk med verotoksin, og forverre endotelcelleskade ved å indusere lokal syntese av proinflammatoriske cytokiner - tumornekrosefaktor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). En økning i TNF-α-produksjon bidrar igjen til økt endotelskade ved å stimulere aktiveringen av nøytrofiler i det skadede området av karet med påfølgende frigjøring av mediatorer som er giftige for karveggen. Den synergistiske effekten av verotoksin og bakteriell endotoksin på lokal nyreforsterkning av TNF-α-syntese, demonstrert i eksperimentet, forklarer delvis alvorlighetsgraden av nyreskade ved typisk hemolytisk uremisk syndrom.

Den viktigste koblingen i patogenesen til trombotisk trombocytopenisk purpura anses for tiden å være tilstedeværelsen av superstore multimerer av von Willebrand-faktor (v. W.) i blodet, hvis massive frigjøring fra endotelceller under trombotisk mikroangiopati anses som en viktig mekanisme for økt blodplateaggregering, siden disse superstore multimerene binder reseptorer på blodplatemembranen mer effektivt enn normale, noe som fører til rask trombedannelse i mikrosirkulasjonssystemet. Superstore v. W.-multimerer oppdages i blodet til pasienter med trombotisk trombocytopenisk purpura og forsvinner etter bedring, sannsynligvis som et resultat av at overskuddsmengden deres i løpet av den akutte perioden av sykdommen overstiger proteolysekapasiteten. Vedvarende superstore v. W.-multimerer i trombotisk trombocytopenisk purpura er assosiert med en mangel på proteasen som bryter dem ned. I familiære tilfeller av sykdommen er denne defekten arvelig og permanent; Ved ervervede former for trombotisk trombocytopenisk purpura er den forbigående og forårsaket av tilstedeværelsen av hemmende antistoffer.

Konsekvensen av endotelskade, uavhengig av årsak, er tap av naturlig tromboresistens, som opprettholdes av en rekke biologisk aktive stoffer produsert av intakte endotelceller (trombomodulin, vevsplasminogenaktivator, prostacyklin, nitrogenoksid). Deres virkning forhindrer blodplateaggregering og dannelse av fibrinklumper. Aktivert endotel produserer derimot mediatorer som har en uttalt prokoagulerende og proaggregerende effekt: von Willebrand-faktor, plasminogenaktivatorhemmer, vevsfaktor. Som respons på skade på det vaskulære endotelet ved trombotisk mikroangiopati, i tillegg til overdreven frigjøring av f. V., er det en reduksjon i produksjonen av prostacyklin og nitrogenoksid, som er kraftige antiaggregerende midler, noe som også bidrar til trombedannelse. I tillegg til forbedringen av blodplatefunksjonen, påvirkes patogenesen til trombotisk mikroangiopati i stor grad av forstyrrelsen av plasmakoblingen mellom koagulasjon og fibrinolyse. Dette er forårsaket av økt uttrykk av vevsfaktor på overflaten av endotelceller, etterfulgt av lokal aktivering av koagulasjon i områder med endotelskade med økt dannelse og avsetning av fibrin. Fibrindannelsesprosesser forenkles også av redusert produksjon av vevsfaktorhemmer, et endogent antikoagulant protein som tilhører serinproteasefamilien. I tillegg er trombotisk mikroangiopati karakterisert ved lokal undertrykkelse av fibrinolyse i områder med mikrovaskulær skade på grunn av økt produksjon av plasminogenaktivatorhemmer. Dermed fører skade på det vaskulære endotelet ved trombotisk mikroangiopati til en uttalt ubalanse mellom anti- og prokoagulantmekanismer med en overvekt av sistnevnte, noe som resulterer i økt trombedannelse i mikrosirkulasjonssystemet i forskjellige organer, men hovedsakelig nyrene og sentralnervesystemet.

Patogenesen til D-HUS er mindre godt forstått. De fleste tilfeller er assosiert med effekten av legemidler eller andre faktorer som skader endotelet eller forsterker mikrovaskulær trombose. Ved familiære former av sykdommen finnes lave nivåer av komplementkomponenten C3 i blodplasmaet, noe som er en konsekvens av mangel på faktor H, et protein som regulerer den alternative veien for komplementaktivering. Denne defekten er forårsaket av flere mutasjoner i faktor H-genet. Som et resultat av tapet av den regulatoriske innflytelsen til faktor H, skjer det konstant aktivering av komplement, noe som fører til endotelskade og mikrotrombose.

De viktigste symptomene på HUS/TTP: trombocytopeni, hemolytisk anemi, nyresvikt – er direkte relatert til intravaskulær trombedannelse. Trombocytopeni er en konsekvens av aktivering med påfølgende forbruk av blodplater i områder med skadet vaskulært endotel. Hemolytisk anemi er skade på erytrocytter ved kontakt med tromber som fyller mikrosirkulasjonssystemet. Nedsatt nyrefunksjon er assosiert med iskemisk skade forårsaket av redusert perfusjon på grunn av trombotisk okklusjon av intrarenale kar.

Patomorfologi av trombotisk mikroangiopati

Uavhengig av årsak og de viktigste patogenetiske mekanismene, er det morfologiske bildet det samme for alle former for trombotisk mikroangiopati. Vaskulær nyrepatologi, karakteristisk for trombotisk mikroangiopati, er preget av skade på endotelet og trombose i småskalige kar, overveiende skade på arterioler og glomerulær iskemi. De viktigste morfologiske tegnene på trombotisk mikroangiopati er ødem i endotelceller med deres løsning fra basalmembranen, utvidelse av subendotelrommet med akkumulering av nydannet membranlignende materiale i det. Trombotisk mikroangiopati er en spesiell type vaskulær skade, der trombose og nekrose i nyrearteriene og arteriolene ikke er ledsaget av cellulær infiltrasjon av karveggen.

Det histologiske bildet av hemolytisk uremisk syndrom avhenger av formen og pasientenes alder. Det finnes to hovedtyper patologi som kan overlappe hverandre. D+HUS hos barn under 2 år er hovedsakelig preget av glomerulær skade. I den tidlige fasen av sykdommen dominerer tromber i glomerulære kapillærer uten eller med minimal skade på arterioler. Etter flere måneder forsvinner endringene praktisk talt i de fleste glomeruli, men noen glomeruli blir sklerotiske. I de mest klinisk alvorlige tilfellene observeres fokal kortikal nekrose. Diffus kortikal nekrose, beskrevet i 1955 av S. Gasser, er for tiden ekstremt sjelden.

Hos eldre barn, voksne og ved atypisk hemolytisk uremisk syndrom utvikles hovedsakelig arteriolær skade, med den hyppigste lokaliseringen av den mikroangiopatiske prosessen i de afferente arteriolene. Ved akutt skade på arteriolene observeres ødem og proliferasjon av myointimale celler, noe som fører til innsnevring eller utslettelse av karets lumen. Segmentnekrose av karveggen eller trombose av arterioler med avsetning av fibrin på skadestedene er mulig. Kronisk forløp av prosessen er preget av akkumulering av kollagenfibre i karveggen, strekking og hyperplasi av myointimale celler, som får en særegen konsentrisk anordning som ligner et "løkskall", noe som forårsaker fibrøs okklusjon av karets lumen. Disse endringene fører til sekundær glomerulær iskemi med glomerulær kollaps, manifestert ved tilbaketrekning av kapillærløkker, fortykkelse og rynking av kapillærveggen. Ved fullstendig utslettelse av arteriolenes lumen utvikles glomerulær nekrose. Alvorlig iskemisk skade på glomeruli kan føre til fokal kortikal nekrose. Morfologiske tegn på glomerulær iskemi er vanligvis kombinert hos pasienter med atypisk hemolytisk uremisk syndrom med trombose i glomerulære kapillærer. Ved arteriolær skade utvikles det også endringer i de buede og interlobære arteriene.

Trombotisk trombocytopenisk purpura kjennetegnes av skade på mikrosirkulasjonssystemet i ikke bare nyrene, men også hjernen, hjertet, bukspyttkjertelen og binyrene. Morfologiske endringer i nyrene ved trombotisk trombocytopenisk purpura ligner på de som oppstår ved arteriolær skade innenfor hemolytisk uremisk syndrom.

Ved alle former for trombotisk mikroangiopati er glomerulære lesjoner fokale, og som regel er det bare individuelle glomerulære segmenter som er berørt. Viktige tegn på trombotisk mikroangiopati er fortykkelse og dobbeltkontur av glomerulære basalmembraner, noe som kan imitere bildet av mesangiokapillær glomerulonefritt. Mesangiolyse og aneurismatisk utvidelse av glomerulære kapillærer og arterioler observeres i nyrebiopsier hos et lite antall pasienter med trombotisk mikroangiopati. Immunhistokjemisk undersøkelse ved alle typer trombotisk mikroangiopati avslører fibrinavleiringer i glomerulære kapillærer og arterioler; ved trombotisk trombocytopenisk purpura kan IgG-avleiringer påvises, og ved hemolytisk uremisk syndrom IgM og C3 langs kapillærveggen. Etter akutt trombotisk mikroangiopati kan fokal segmental glomerulosklerose utvikles, noe som vanligvis påvises hos pasienter med langvarig arteriell hypertensjon.

Klassifisering av trombotiske mikroangiopatier

I. Primærformer:

• Hemolytisk uremisk syndrom
  • Typisk
  • Atypisk
  • Arvelig
• Trombotisk trombocytopenisk purpura
  • Akutt
  • Kronisk tilbakefall
  • Arvelig

II. Sekundære former assosiert med: graviditet og fødsel (preeklampsi, HELLP-syndrom)

• ondartet arteriell hypertensjon
• systemiske sykdommer (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antifosfolipidsyndrom
• ondartede svulster
• transplantasjon av organer og vev
• HIV-infeksjon
• medikamentell behandling
• andre sykdommer og tilstander (pankreatitt, glomerulonefritt,
• koronar bypass-transplantasjon, kunstige hjerteklaffer)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]