Waldenströms B-celle lymfoplasmasytisk lymfom

En ondartet lymfoproliferativ (immunoproliferativ) lidelse, lymfoplasmacytisk lymfom eller Waldenstrøms makroglobulinemi, er en cellulær neoplasme av små B-lymfocytter – B-celler som sørger for lymfesystemets beskyttende funksjoner og kroppens humorale immunitet. Diagnosen bør kun stilles etter å ha utelukket alle andre små B-cellelymfomer. Waldenstrøms makroglobulinemi ble beskrevet i 1944 av Jan G. Waldenstrom, som rapporterte uvanlige manifestasjoner av lymfadenopatisk blødning, anemi, økt sedimentasjonsrate, hyperviskositet og hypergammaglobulinemi hos to pasienter. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Denne typen lymfom er en sjelden, treg hematologisk malignitet, og klinisk statistikk anslår at deteksjonsraten i denne sykdomsgruppen er omtrent 2 %. Dessuten er det nesten dobbelt så mange mannlige pasienter som kvinnelige pasienter.

Ifølge noen data er forekomsten av årlige tilfeller av lymfoplasmacytisk lymfom i europeiske land én av 102 tusen mennesker, og i USA – én av 260 tusen. [ 3 ]

Fører til lymfoplasmacytisk lymfom

Til dags dato er etiologien til de fleste onkologiske sykdommer fortsatt ukjent, men forskning på det genetiske grunnlaget for noen av dem fortsetter. Ved å studere årsakene til ondartede plasmacellesykdommer, inkludert B-celle lymfoplasmacytisk lymfom – Waldenströms makroglobulinemi, har forskere oppdaget en sammenheng mellom patologisk proliferasjon (celledeling) av B- lymfocytter på et sent stadium av deres differensiering og tilstedeværelsen av visse molekylære genforstyrrelser som endrer grunnleggende cellulære funksjoner.

Hos pasienter med Waldenströms makroglobulinemi er det identifisert endringer i noen gener - somatiske mutasjoner, det vil si at de bare påvirker vev med skade på genene til en separat klonal populasjon av celler og danner varianter av deres genom, noe som fører til sykliske og strukturelle forstyrrelser på cellenivå.

Først og fremst er dette somatiske mutasjoner av MYD88 (L265P)-genet og CXCR4, som koder for et cytosolisk protein som er viktig for den medfødte og adaptive immunresponsen: som en adapter sikrer den overføring av signaler fra den proinflammatoriske mediatoren IL-1 (interleukin-1) og Toll-lignende reseptorceller som aktiverer immunresponsen. Som et resultat av somatisk mutasjon oppstår det anomalier i polypeptidkjeden til molekylet til dette proteinet – dets strukturelle basis. [ 4 ]

Risikofaktorer

I tillegg til generelle risikofaktorer (eksponering for forhøyede nivåer av stråling, kreftfremkallende kjemikalier, etc.), anses følgende å være prediktorer for økt sannsynlighet for å utvikle Waldenströms makroglobulinemi som en lavgradig lymfoproliferativ sykdom:

• alderdom (over 65 år);
• tilstedeværelsen av slektninger med denne diagnosen, samt med B-celle ikke-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi;
• kronisk hepatitt C;
• en historie med godartet monoklonal gammopati, en idiopatisk hematologisk sykdom, hvis essens er produksjonen av unormalt endrede gammaglobuliner av type M av lymfocyttplasmaceller;
• autoimmune sykdommer, spesielt Sjøgrens syndrom.

Patogenesen

Ved kontakt med et antigen eller stimulering av T-lymfocytter, transformeres noen B-lymfocytter til plasmaceller – lymfocytiske plasmaceller, som etter visse transformasjoner begynner å produsere beskyttende globulære proteiner, dvs. gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antistoffer).

Patogenesen til lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenstrøms makroglobulinemi involverer hyperproliferasjon av B-celler, et overskudd av den lymfocytiske plasmacelleklonen og overproduksjon av immunoglobulin M (IgM), også kalt monoklonalt immunoglobulin eller M-protein, i blodet. Dette er det viktigste antistoffet med stor molekylvekt og pentamerisk struktur, produsert under det første angrepet på spesifikke bakterielle eller virale antigener. [ 5 ]

Nesten alle symptomene på denne sykdommen er forbundet med manifestasjoner av aktiviteten til M-protein, som kan forstyrre blodets reologiske egenskaper, øke viskositeten; trenge inn i lymfoid- og myeloidvevet i benmargen, akkumulere i perifert lymfoidvev (med dannelse av saktevoksende neoplasmer som er i stand til å utøve press på omkringliggende organer, nervefibre eller blodkar).

Selv om kronisk lymfatisk leukemi, Waldenstrøms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytisk lymfom og multippelt myelom er separate sykdommer, involverer de alle økt proliferasjon av B-lymfocytter.

Symptomer lymfoplasmacytisk lymfom

De første tegnene på sykdommen er uspesifikke og kan omfatte svakhet og økt tretthet (på grunn av utvikling av normokrom anemi), vekttap, kortpustethet, nattlig hyperhidrose og tilbakevendende subfebril feber.

I tillegg er det i den innledende fasen av sykdommen en forstyrrelse av følsomheten i hender og føtter, perifer nevropati (nummenhet eller prikking i føtter og ben) oppstår, små fokale blødninger i hudkapillærene (purpura) vises, samt kald urtikaria (på grunn av dannelse og aggregering av unormale kryoglobulinproteiner i blodserumet).

Symptomer forbundet med hyperviskositetssyndrom inkluderer hodepine og svimmelhet, netthinneskade og synstap, tinnitus og hørselstap, kramper, muskelsmerter, høyt blodtrykk, spontan neseblødning og blødende tannkjøtt. Kvinner kan oppleve livmorblødning.

Også observert: forstørrede lymfeknuter (lymfadenopati); forstørret milt (splenomegali); hjertesvikt med kardialgi og hjerterytmeforstyrrelser. Selv om visceral infiltrasjon er sjelden, kan mage og tarm bli påvirket, med utvikling av diaré (ofte med fet avføring). [ 6 ], [ 7 ]

Skjemaer

Verdens helseorganisasjons klassifisering av svulster i hematopoietisk og lymfoid vev fra 2017 etablerer fire diagnostiske kriterier for Waldenstrom-makroglobulinemi, inkludert:

• Tilstedeværelse av monoklonal IgM-gammopati
• Infiltrasjon av benmarg av små lymfocytter som viser plasmacytoid eller plasmacelledifferensiering
• Benmargsinfiltrasjon med intertrabekulær struktur
• Immunfenotype konsistent med Waldenströms makroglobulinemi, som inkluderer overflate-IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- og CD108-

Komplikasjoner og konsekvenser

Pasienter med lymfoplasmacytisk lymfom utvikler komplikasjoner og konsekvenser i form av:

• redusert immunitet;
• benmargssvikt med forstyrrelse av hematopoietiske funksjoner og utvikling av anemi;
• mangel på slike dannede elementer i blodet som erytrocytter, leukocytter, blodplater;
• lesjoner i mage-tarmkanalen med kronisk diaré og nedsatt intestinal absorpsjon (malabsorpsjonssyndrom);
• betennelse i blodåreveggene (kompleks immunvaskulitt);
• økt beinskjørhet (osteoporose);
• syns- og hørselshemminger;
• sekundær amyloidose av indre organer;
• progresjon til paraproteinemisk hemoblastose i form av multippelt myelom;
• transformasjon til en svært ondartet type lymfom – diffust storcellet B-cellelymfom.

Diagnostikk lymfoplasmacytisk lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenstrøms makroglobulinemi er vanligvis vanskelig på grunn av mangel på spesifikke morfologiske, immunofenotypiske eller kromosomale forandringer. Denne mangelen gjør det umulig å differensiere denne sykdommen fra andre små B-cellelymfomer.[ 8 ]

I tillegg til å vurdere eksisterende symptomer, er det nødvendig med en generell og biokjemisk blodprøve, et koagulogram, immunelektroforese av blodproteiner med bestemmelse av nivået av immunglobulin M i blodet og en generell urinprøve for å diagnostisere lymfoplasmacytisk lymfom. [ 9 ]

En beinmargsbiopsi er nødvendig, og for dette utføres en beinmargspunktur.

Instrumentell diagnostikk utføres: ultralyd av lymfeknuter og milt, røntgen av bein, CT-skanning av bryst og bukhule, oftalmoskopi.

Differensiell diagnose

Lymfoplasmacytisk lymfom regnes som en eksklusjonsdiagnose, derfor utføres differensialdiagnose med B-celle kronisk lymfatisk leukemi, multippelt myelom, follikulært lymfom, ulike subtyper av ikke-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytose, angiofollikulær lymfoid hyperplasi (Castlemans sykdom), etc.

Behandling lymfoplasmacytisk lymfom

Det bør tas i betraktning at Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytisk lymfom kan være asymptomatisk i mange år og diagnostiseres med en økning i nivået av M-protein i blodet.

Hvis det ikke er noen symptomer, utføres aktiv overvåking med regelmessige undersøkelser og tester.

Basert på eksisterende symptomer og laboratorietestresultater tas det en beslutning om å starte behandling, noe som avhenger av mange faktorer (f.eks. alder, sykdomsprogresjon osv.).

I følge protokollen er den første behandlingen av pasienter med denne typen lymfom vanligvis en kombinasjon av strålebehandling og cellegiftbehandling med administrering av cytostatika, som cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, samt kortikosteroider - metprednisolon eller deksametason (deksason).

Effektiviteten av cellegiftbehandling med legemidler fra gruppen monoklonale antistoffer, spesielt Rituximab, er bevist. [ 10 ]

Ved generalisert sykdom brukes Rituximab i kombinasjon med antitumornukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Ved sakte progredierende sykdom med lave nivåer av monoklonalt immunoglobulin M brukes cytostatikamidlet klorambucil (Leukeran) i tillegg til Rituximab. [ 11 ]

For å redusere blodets viskositet og stabilisere nivået av dets dannede elementer, brukes terapeutisk hemaferese.

Når nivået av antistoffer i blodet er kritisk lavt, utføres erstatningsterapi med immunoglobuliner for å forhindre samtidige gjentatte infeksjoner.

Som onkohematologer bemerker, til tross for at behandling kan føre til remisjon av sykdommen, opplever de fleste pasienter et tilbakefall. Hvis det oppstår tidligere enn 24 måneder, kan et antitumormedisin som Ibrutinib (i tablettform) brukes. Ved senere tilbakefall utføres behandlingen i henhold til den opprinnelige behandlingsplanen. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Forebygging

Eksperter bestemmer prognosen for utfallet av lymfoplasmacytisk lymfom i henhold til det internasjonale prognostiske systemet for vurdering av hovedparametrene: pasientens alder og serumnivåer av hemoglobin, blodplater, beta-2-mikroglobulin og monoklonalt immunoglobulin. [ 15 ], [ 16 ]

Gjennomsnittlig overlevelsesrate for denne diagnosen er omtrent fem år, men nesten 40 % av pasientene lever i ti år eller lenger.