Zoledronat

Zoledronat er et bisfosfonatlegemiddel som påvirker beinmineralisering og beinstruktur.

Indikasjoner Zoledronata

Det brukes mot hyperkalsemi forårsaket av påvirkning av en ondartet svulst.

Det er også foreskrevet for å forhindre utvikling av tegn forårsaket av skade på beinvev hos personer med ondartede svulster (patologiske brudd, spinalkompresjon, hyperkalsemi hos personer med ondartede svulster og komplikasjoner som oppstår etter kirurgiske inngrep) i senere stadier.

Det brukes for å forhindre bentap og brudd hos kvinner med brystkreft (tidlig fase) i postmenopausen, i kombinasjon med aromatasehemmere.

[ 1 ]

Utgivelsesskjema

Legemidlet frigjøres som en infusjonsløsning i 5 ml hetteglass. Pakken inneholder 1 slikt hetteglass.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamikk

Zoledronsyre er et bisfosfonat som primært virker på beinvevet. Stoffet bremser ned osteolyseprosessen.

Stoffets selektive effekt på bein er basert på en høy grad av affinitet for mineralisert beinvev, men det har ennå ikke vært mulig å nøyaktig bestemme den molekylære effekten som forårsaker en nedbremsing i osteoklastiske prosesser. I langvarige dyreforsøk ble det observert at komponenten bremser osteolyse, uten å ha en negativ effekt på mineraliserings- og beindannelsesprosessene eller deres mekaniske parametere.

I tillegg til å bremse osteolyse, har legemidlet en direkte antitumoreffekt på dyrkede brystkreft- og myelomceller – det bremser celleproliferasjon og induksjon av apoptose. Fra dette kan det konkluderes med at den aktive komponenten i legemidlet kan ha antimetastatiske egenskaper.

Prekliniske tester har vist tilstedeværelsen av følgende egenskaper:

• in vivo: nedbremsing av osteolyseprosesser, som igjen fører til endringer i beinmargens mikromiljøer, noe som svekker mottakeligheten for tumorceller. Det utvikles også en smertestillende og antiangiogen effekt;
• in vitro: hemming av osteoblastproliferasjon, samt direkte proapoptotiske og cytostatiske effekter på neoplastiske celler, synergistisk cytostatisk effekt med andre antitumormidler og invasive/antiadhesive effekter.

[ 4 ]

Farmakokinetikk

Etter bruk av enkle og flere infusjoner på 5 og 15 minutter med introduksjon av 2, 4, 8 og 16 mg av legemidlet hos 64 pasienter med benmetastaser, var det mulig å oppnå de farmakokinetiske parametrene beskrevet nedenfor (uavhengig av porsjonsstørrelse).

Ved begynnelsen av prosedyren økte legemiddelnivået i blodplasmaet raskt og nådde sitt maksimum ved slutten av infusjonen. Deretter var det et raskt fall i indikatorene til <10 % av Cmax (etter 4 timer) og <1 % (etter 24 timer). Deretter var det en lang periode med ekstremt lave indikatorer som ikke oversteg 0,1 % av Cmax, som varte til bruk av den andre infusjonen av legemidlet på den 28. dagen.

Etter intravenøs infusjon skilles stoffet ut i tre faser: først en rask totrinns utskillelse fra den systemiske sirkulasjonen med en α-halveringstid på 0,24 timer og en β-halveringstid på 1,87 timer; deretter inntreffer en forlenget eliminasjonsfase med en endelig γ-halveringstid på 146 timer.

Legemidlet akkumuleres ikke i blodplasmaet ved gjentatt bruk med 28 dagers intervaller.

Zoledronsyre gjennomgår ikke metabolske prosesser, men skilles ut uendret gjennom nyrene. I løpet av de første 24 timene registreres omtrent 39 ± 16 % av den brukte delen i urinen, og mesteparten av resten av stoffet syntetiseres med beinvev, hvorfra legemidlet frigjøres igjen med en svært lav hastighet inn i sirkulasjonssystemet og skilles ut gjennom nyrene.

De totale legemiddelclearance-verdiene er 5,04 ± 2,5 l/time, uavhengig av doseringsstørrelse. Denne indikatoren påvirkes heller ikke av vekt, kjønn, rase og alder. Forlengelse av infusjonsperioden fra 5 til 15 minutter reduserer stoffnivået med 30 % ved slutten av prosedyren, men påvirker ikke AUC-verdiene.

Variasjonen i legemidlets farmakokinetiske egenskaper hos forskjellige pasienter var ganske høy, noe som er i samsvar med egenskapene til andre bisfosfonater.

Clearance-hastigheten i nyrene korrelerer med CK-verdiene. I nyrene når den 75 ± 33 % av CK-nivået, noe som viser en gjennomsnittsverdi på 84 ± 29 ml/min (i området 22–143 ml/min) hos 64 personer med karsinom som deltok i testen.

En populasjonsanalyse viste at hos pasienter med et CC-nivå på 20 ml/minutt (alvorlig nedsatt nyrefunksjon) eller 50 ml/minutt (moderat sykdom) var den forventede legemiddelclearance-raten henholdsvis 37 % og 72 %.

For personer med alvorlig nyresvikt (CrCl-nivå under 30 ml/min) finnes det bare begrenset informasjon.

Zoledronsyre har ingen affinitet for cellulære blodelementer, og affiniteten for blodplasmaproteiner er ganske lav (ca. 56 %) og er ikke relatert til legemidlets virkning.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering og administrasjon

Medisinen administreres intravenøst - som en enkelt infusjon, hvor et separat intravenøst infusjonssystem brukes.

Terapi for hyperkalsemi forårsaket av ondartede svulster.

Voksne og eldre bør gis 4 mg av legemidlet. Prosedyren kan gjentas etter legens anbefaling, men bare hvis serumkalsiumnivåene forblir de samme eller ikke har returnert til det normale etter den første behandlingen. Før infusjonen startes, er det nødvendig å vurdere pasientens væskebalanse, og forsikre seg om at han eller hun ikke har noen symptomer på dehydrering.

Forebygging av tegn forårsaket av skade på beinvev hos personer med ondartede svulster.

Den foreskrevne dosen er 4 mg av legemidlet, én gang hver 3.-4. uke.

Det er også nødvendig å ta kalsiummedisiner oralt hver dag i en porsjon på 0,5 g, og i tillegg til dette multivitaminer som inneholder kalsiferol (400 IE).

Forebygging av bentap og brudd hos kvinner med tidlig fase (postmenopausal) brystkreft ved bruk av aromatasehemmere.

Eldre og voksne pasienter administreres 4 mg av legemidlet en gang hvert 0,5 år.

I tillegg må du ta kalsiummedisiner (0,5 g) og multivitaminer som inneholder kalsiferol (400 IE) oralt hver dag.

Påføringsmetode.

Stoffkonsentratet må løses opp i en steril 0,9 % NaCl-løsning eller 5 % glukoseløsning (0,1 l). Deretter administreres det som en enkelt infusjon som varer i minst 15 minutter.

Personer med nyresvikt.

Personer med denne tilstanden har høy risiko for å utvikle toksiske symptomer som påvirker nyrefunksjonen.

Pasienter med serumkreatininnivåer <4,5 mg/dl kan kun bruke legemidlet mot kreftindusert hyperkalsemi når fordelen av behandlingen sannsynligvis oppveier risikoen for nyretoksisitet; dosejustering er ikke nødvendig.

Bruk av zoledronsyre er kontraindisert hos pasienter med multippelt myelom eller metastatiske solide svulster i beinvevet (med serumkreatininnivåer i disse svulstene >3 mg/dl eller CrCl <30 ml/min).

Ved bruk av zoledronat til behandling av sykdommene ovenfor hos personer med moderat eller mild nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance-nivået er innenfor 30–60 ml/minutt), bør følgende dosejusteringer gjøres:

• initial CC-verdi >60 ml/minutt – 4 mg stoff (5 ml). I dette tilfellet er det ikke nødvendig å justere dosen, pasienten trenger bare å få optimal hydrering;
• CC-nivå innenfor 50–60 ml/minutt – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-verdier innenfor 40–49 ml/minutt – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-nivå innenfor 30–39 ml/minutt – 3 mg (3,8 ml);
• CC-indeks <30 ml/minutt – legemidlet brukes ikke.

Den nødvendige mengden av legemidlet løses opp i en steril 0,9 % NaCl-løsning eller 5 % glukoseløsning (0,1 l), og administreres deretter som en enkelt infusjon over en periode på minst 15 minutter.

Den medisinske løsningen som oppbevares i kjøleskapet bør varmes opp til romtemperatur før infusjonsprosedyren.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Bruk Zoledronata under graviditet

Effekten av stoffet på gravide kvinners kropp har ikke blitt studert tidligere, og det er derfor det ikke kan brukes i denne perioden.

Det finnes ingen informasjon om virkestoffets evne til å trenge inn i morsmelk. Derfor, hvis pasienten bruker zoledronat under amming, bør hun slutte å amme i løpet av behandlingen.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• tilstedeværelsen av intoleranse mot zoledronsyre eller andre bisfosfonater, eller mot ytterligere komponenter i legemidlet;
• alvorlig nyresvikt;
• astma eller aspirinintoleranse;
• hjertepatologier.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bivirkninger Zoledronata

Bruk av infusjoner kan provosere utviklingen av noen bivirkninger:

• problemer som påvirker blodsirkulasjonen: anemi utvikler seg ofte. Noen ganger oppstår leukopeni eller trombocytopeni. Sjelden – pancytopeni;
• forstyrrelser i nervesystemet: hodepine observeres ofte. Noen ganger utvikles smaksforstyrrelser, tremor, hyperestesi eller hypoestesi, samt parestesi, tremor og svimmelhet;
• Psykiske lidelser: noen ganger oppstår søvnløshet eller en følelse av opphisselse. Krampetrekninger forekommer av og til;
• dysfunksjon i synsorganene: konjunktivitt oppstår ofte. Noen ganger observeres synsforstyrrelser. Episkleritt eller uveitt utvikler seg sporadisk;
• problemer som påvirker fordøyelsesaktiviteten: kvalme, anoreksi eller oppkast forekommer ofte. Noen ganger observeres forstoppelse, stomatitt, magesmerter, diaré, munntørrhet og dyspepsisymptomer;
• tegn fra luftveiene: noen ganger oppstår hoste eller dyspné;
• lesjoner i epidermis: noen ganger oppstår kløe, utslett og hyperhidrose;
• dysfunksjon i bindevev og muskel- og skjelettstruktur: smerter i muskler, bein og ledd, osteonekrose og generaliserte smerter observeres ofte. Noen ganger oppstår kramper i muskelområdet;
• forstyrrelser i det kardiovaskulære systemets funksjon: noen ganger observeres en økning eller reduksjon i blodtrykket. I sjeldne tilfeller utvikles bradykardi;
• problemer som påvirker urinveis- og nyrefunksjon: nyredysfunksjon forekommer ofte. Noen ganger utvikles hematuri, akutt nyresvikt og proteinuri;
• immunforstyrrelser: noen ganger forekommer symptomer på intoleranse; sjelden – angioødem;
• Systemiske tegn og manifestasjoner på infusjonsstedet: en influensalignende (inkludert dyspné, frysninger, uvelhet og tretthet) eller febertilstand utvikler seg ofte. Av og til oppstår perifert ødem, asteni og tegn på injeksjonsstedet (inkludert irritasjon, smerte og hevelse), samt vektøkning og brystsmerter;
• Laboratorietestdata: hypofosfatemi rapporteres svært ofte. Hypokalsemi og økte nivåer av urea og kreatinin i blodet er også ganske vanlig. Noen ganger forekommer hypokalemi eller β-magnesemi. I sjeldne tilfeller utvikles hypernatremi eller β-kalemi;
• andre symptomer: kreftprogresjon, alopecia og forstørrelse av ondartede svulster.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Overdose

Det er ikke registrert tilfeller av rusmiddelforgiftning så langt.

Personer som har fått en større dose enn standarddosen bør overvåkes nøye og gis kalsiumglukonat ved infusjon hvis symptomene på hypokalsemi er alvorlige.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Zoledronat har blitt brukt i kombinasjon med antineoplastiske og vanndrivende legemidler, samt med smertestillende midler og antibiotika. Ingen terapeutiske interaksjoner eller reaksjoner er rapportert.

Fordi zoledronsyre ikke har en sterk plasmaproteinsyntesekapasitet og ikke undertrykker P450-hemoproteinsystemet, kreves ekstrem forsiktighet ved samtidig bruk av legemidlet med aminoglykosider. Dette skyldes risikoen for å utvikle en additiv effekt på serumkalsiumnivåene, noe som kan føre til at de forblir lavt lenger enn nødvendig.

I tillegg er det nødvendig med forsiktighet når legemidlet kombineres med stoffer som potensielt kan provosere en nefrotoksisk effekt.

Hos personer med myelomatose kan risikoen for nyreproblemer økes ved kombinert bruk av intravenøse bisfosfonater og thalidomid.

[ 20 ]

Lagringsforhold

Zoledronat må oppbevares utilgjengelig for barn. Temperaturverdier - ikke høyere enn 30 °C.

[ 21 ]

Holdbarhet

Zoledronat kan brukes innen 24 måneder fra produksjonsdatoen for legemidlet. Den fortynnede infusjonen kan oppbevares ved en temperatur på 2–8 °C (i kjøleskap) i maksimalt 24 timer. Etter aseptisk fortynning skal det ferdige produktet administreres umiddelbart.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Søknad for barn

Det finnes ingen data om sikkerheten og medisinsk effekt av legemidlet hos barn, så det brukes ikke i pediatri.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoger

Analoger av legemidlet er medisinene Aclasta, Resorba og Rezoklastin med Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]