Antitumorvaksine mot KRAS-«sammenbrudd»: første oppmuntrende resultater i kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmen

De endelige resultatene av fase 1-studien AMPLIFY-201 er publisert i Nature Medicine: den «standardiserte» amfifile vaksinen ELI-002 2P, som er rettet mot KRAS-mutasjoner (G12D og G12R) og leveres direkte til lymfeknutene via albumintransport, induserte potente og langvarige T-celle-responser hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og endetarmen med minimal gjenværende sykdom etter lokal behandling. Styrken på immunresponsen korrelerte med kliniske utfall: hos pasienter med «høy» T-respons ble ikke median overlevelse uten radiologisk tilbakefall og total overlevelse nådd, mens den hos «lave» pasienter var henholdsvis 3,02 måneder og 15,98 måneder. Ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert.

Bakgrunn

• Et stort udekket behov. Etter «radikal» behandling kommer kreft i bukspyttkjertelen (PDAC) tilbake svært ofte: i noen serier opplever ≈60–80 % av pasientene et tilbakefall i løpet av de første 1–2 årene. I mange tilfeller kan tilbakefall oppdages med ctDNA-MRD tidligere enn med avbildning – ctDNA-positiv status predikerer konsekvent raskt sykdomstilbakefall og dårligere overlevelse.
• Hvorfor KRAS? KRAS-drivermutasjoner finnes i >85–90 % av PDAC og omtrent ~50 % av kolorektalkreft; i PDAC-subtyper er de vanligste G12D (~40–45 %) og G12R (~10–17 %). Dette betyr at det å målrette immunresponsen mot disse «offentlige» neoantigenene potensielt dekker en stor andel av pasientene.
• Hvordan er vaksinen forskjellig fra «KRAS-piller»? KRAS G12C-hemmere virker bare i en sjelden andel av PDAC (~1–2 %), og for G12D/G12R er kjemiske hemmere fortsatt i tidlige studier (f.eks. MRTX1133). Derfor virker vaksinestrategien – å stimulere T-celler til å gjenkjenne de vanligste KRAS-variantene – praktisk ved PDAC/CRC.
• Anvendelsesvinduet er «minimal restsykdom ». Logikken er at når svulsten ikke lenger er synlig, men ctDNA/biomarkører indikerer spor av sykdom, er det lettere for immunsystemet å «få» mikroskopiske lesjoner. Derfor inkluderte AMPLIFY-201 MRD+-pasienter etter lokal behandling.
• Levering til lymfeknuter ved hjelp av «albuminløft». I ELI-002 gjøres KRAS-peptidantigenene (G12D/R) og CpG-7909-adjuvanset amfifile: lipid-«halene» klamrer seg til albumin og «leverer» komplekset til lymfeknutene, hvor det dannes en kraftigere T-respons enn i konvensjonelle peptidvaksiner. Denne plattformen («albumin-haiking») ble validert preklinisk og i tidlige faser.
• Hvorfor «hyllevare» og ikke persontilpassede. Persontilpassede mRNA-vaksiner for PDAC har allerede vist immunogenisitet, men krever individuell pasientproduksjon og tid. ELI-002 bruker ferdige «offentlige» KRAS-epitoper, så det er potensielt enklere og raskere å skalere opp – et viktig pluss for adjuvant behandling.
• Hvor er klinikken nå? Fase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) i Nature Medicine viste høy T-respons og dens sammenheng med utfall hos pasienter med PDAC/CRC etter lokal behandling. Fase 1/2 AMPLIFY-7P (en utvidet versjon med 7 peptider) er i gang med randomisering versus observasjon.

Hva er denne vaksinen, og hvordan virker den?

ELI-002 2P er amfifile peptidantigener mot mutant KRAS (G12D, G12R) + amfifil adjuvans CpG-7909. Molekylene har lipidhaler «sydd» på seg, som binder seg til albumin og fører komplekset bort fra injeksjonsstedet til lymfeknutene, hvor antigenet fanges opp av dendrittiske celler – dette er hvordan en sterkere CD4⁺/CD8⁺-respons dannes enn med konvensjonelle peptidvaksiner. KRAS er et praktisk mål: drivermutasjoner forekommer i ≈93 % av PDAC og ≈50 % av CRC, gjenkjennes av mange HLA-alleler og går sjelden «tapt» under tumorutvikling.

Design AMPLIFY-201

Studien inkluderte 25 pasienter (20 med PDAC, 5 med CRC) etter radikal lokal behandling, som ikke hadde tegn på tumor på bildene, men minimal gjenværende sykdom (MRD⁺) gjensto – i henhold til ctDNA og/eller tumormarkører (CA19-9, CEA). Vaksinen ble administrert som monoterapi. Per cutoff-datoen (24. september 2024) var median oppfølgingstid 19,7 måneder; protokollbesøk ble fullført i august 2024.

Hovedresultater

• Immunogenisitet. 84 % (21/25) av pasientene genererte mKRAS-spesifikke T-celleresponser; 100 % responderte på de to maksimale dosene av adjuvans. 71 % induserte både CD4⁺- og CD8⁺-responser; majoriteten viste en cytotoksisk profil (granzyme B, perforin) og hukommelse.
• Terskelen for «effektiv» respons. ROC-analyse identifiserte en terskel på 9,17 ganger økning i T-respons (vs. baseline). Hos pasienter over terskelen ble median radiologisk tilbakefallsfri overlevelse ikke nådd versus 3,02 måneder «under terskelen» (HR 0,12; p=0,0002); median totaloverlevelse ble ikke nådd versus 15,98 måneder (HR 0,23; p=0,0099).
• Antigen-"spredning". Antigen-spredning ble observert i 67 % av tilfellene – tilstedeværelsen av T-celler på individuelle tumorantigener som ikke var inkludert i vaksinen. Dette er et tegn på at det primære angrepet på KRAS "oppsvingte" bredere antitumorimmunitet.
• Sikkerhet: Ingen nye toksisitetssignaler ble identifisert under utvidet overvåking.

Hvorfor er dette viktig?

Kreft i bukspyttkjertelen og noen kolorektale svulster med KRAS-mutasjoner responderer dårlig på immunterapi og får ofte tilbakefall selv etter «radikal» behandling. Her vises en realistisk strategi for vedlikeholdsbehandling av MRD⁺-pasienter: en standardisert vaksine som ikke krever langvarig produksjon, med tydelig levering til lymfeknuter og en biomarkør med fordel (T-responsamplitude ≥9,17×). Dette skiller ELI-002 fra personlige neoantigenvaksiner, som er effektive, men vanskelige å produsere.

Hva dette ikke beviser (begrensninger)

Dette er en liten, ikke-randomisert fase 1-studie; noen pasienter fikk påfølgende behandling når biomarkørene steg, noe som kan ha påvirket utfallene. Sammenhengen mellom sterk T-respons → klinisk nytte er overbevisende, men randomiserte fase 2/3-studier er nødvendige, inkludert i kombinasjon med cellegift/immunterapi og for andre KRAS-varianter.

Hva skjer nå?

Forfatterne understreker potensialet for tidlig intervensjon i MRD-vinduet og testing av kombinasjoner (f.eks. kontrollpunkter) – spesielt siden noen pasienter uten radiologisk tilbakefall etter vaksinasjon gjennomgikk påfølgende behandling. Et ytterligere klinisk program er i gang (NCT04853017). Parallelt etterlyste uavhengige eksperter nøye tolkning av fase 1-resultatene og venting på randomisert bekreftelse.

Kilde: Nature Medicine, 11. august 2025 - Lymfeknute-rettet, mKRAS-spesifikk amfifilvaksine ved kreft i bukspyttkjertelen og endetarmen: endelige resultater fra fase 1 AMPLIFY-201-studien.