Nanobodies mot lungekreft: levering av cellegift direkte til svulsten

Signaltransduksjon og målrettet terapi presenterte en plattform for målrettet terapi for lungeadenokarsinom (LUAD): forskerne skapte nanobodies A5 mot proteinet CD155 (PVR), som er overuttrykt i LUAD og er assosiert med en dårligere prognose. A5 «fester» seg ikke bare godt til CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), men hemmer også tumorcellemigrasjon, og når det kombineres med liposomer med doksorubicin, øker det opptaket og cytotoksisiteten mot CD155-positive celler med 2–3 ganger. I musemodeller og xenografter fra lungetumororganoider bremser et slikt konjugat veksten og treffer målet mer nøyaktig.

Bakgrunn for studien

Lungeadenokarsinom (LUAD) er den vanligste undertypen av lungekreft og en ledende årsak til kreftrelatert død. Selv i «målenes og immunterapiens tidsalder» har en betydelig andel av pasientene ikke drivermutasjoner med tilgjengelige legemidler, og de som har det, utvikler raskt resistens. PD-1/PD-L1-immunterapi har forbedret resultatene, men bare et mindretall responderer, ofte i kort tid. Derfor kommer nye mål som samtidig adresserer tumorinvasivitet og immununngåelse i forgrunnen.

CD155 (også kjent som PVR/Necl-5) er et immunglobulin-superfamiliemolekyl som ofte overuttrykkes av LUAD-tumorceller. CD155 har en dobbel «rolle». På den ene siden er det et immunkontaktknutepunkt: det binder de hemmende reseptorene TIGIT og CD96 på T- og NK-celler (hemmer dem) og kostimulatoren CD226 (aktiverer dem). Med overskudd av CD155 forskyves balansen mot immunbremsen, noe som hjelper svulsten med å unngå overvåking. På den annen side er CD155 involvert i adhesjon og migrasjon: via fokale kontakter (FAK/PXN) og cytoskjelettet forbedrer det cellemotilitet og invasjon, noe som er klinisk assosiert med en dårligere prognose.

Mot denne bakgrunnen er ideen om et «dobbelt angrep» logisk: å bruke CD155 både som en adresse for levering av cytostatika og som en brekkstang for å svekke migrasjon/invasjon. Klassiske monoklonale antistoffer takler ikke alltid målretting: de er store, trenger dårligere inn i tett tumorvev og er dyrere å produsere. Nanobodies (VHH) – enkeltdomene-antistoffer fra kameler – er mindre i størrelse (~15 kDa), mer stabile, enklere å konstruere, lettere å kryssbinde med bærere (liposomer, nanopartikler) og diffunderer bedre inn i tumoren. De kan «plantes» på overflaten av et liposom med doksorubicin eller en annen «last», noe som øker fangsten av CD155-high av celler.

Det finnes også fallgruver som er viktige å vurdere ved oversettelse: CD155 finnes også i normalt vev (nøye toksikologi og vurdering utenfor målområdet er nødvendig), den korte halveringstiden til nanokroppen krever forlenget levetid (f.eks. albuminbinding/PEG-modifisering), og kombinasjonen med immunterapi (anti-PD-1/anti-TIGIT) må testes for kompatibilitet og synergi. Likevel, hvis håndtering av CD155 sikrer overlegen medikamentakkumulering i svulsten og samtidig undergraver migrasjonskaskader (via paxillin/fokale kontakter), vil dette gi en reell mulighet til å forbedre kontrollen av LUAD på steder der konvensjonelle ordninger allerede er uttømt.

Hva gjorde de?

• Anti-CD155 nanobodies A5 (VHH, ~15 kDa) med pikomolar affinitet for lungetumorceller ble valgt og karakterisert.
• Det ble funnet at A5-CD155-kontakten «bryter» fokale kontakter: nivået av paxillin (PXN) synker, noe som resulterer i en >50 % reduksjon i cellemigrasjon.
• Vi satte sammen A5-liposomer med doksorubicin (A5-LNP-DOX) og sammenlignet dem med umerkede liposomer og fritt A5.
• Effekten ble testet in vitro (A549/CD155high) og in vivo: ortotopiske lungekreftmodeller og xenografter fra pasientavledede organoider (LCO).

Viktige resultater

• Binding: A5 er tett bundet til CD155-positive celler; komplekset er stabilt på grunn av hydrofobe bindinger og hydrogenbindinger i CDR-ene. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Anti-migrasjonseffekt: undertrykkelse av den fokale adhesjonskaskaden via PXN → >50 % reduksjon i migrasjon.
• Legemiddellevering: A5-LNP-DOX gir 2–3 ganger større cellulært opptak og cytotoksisitet i A549 sammenlignet med kontrollliposomer.
• Dyreterapi: markert veksthemming i ortotopisk lungekreft og organoide xenografter; økt apoptose (aktiv caspase-3), redusert andel tumorvev på histologi.

Hvorfor CD155-målet er viktig

CD155 i lungen er ikke bare en «immunpedal» (samhandler med CD226/TIGIT/CD96), men også en deltaker i tumorcelleadhesjon og -bevegelse. I kliniske data korrelerer CD155-PXN-aksen med overlevelse: høye nivåer av begge proteinene er assosiert med en dårligere prognose hos pasienter med LUAD. Dette gjør CD155 til et dobbelt mål: for medikamentlevering og for å undergrave invasivitet.

• Fakta fra biobanker og TMA:
  • CD155 og PXN er kombinert i uttrykk i prøver;
  • høy PXN - kortere totaloverlevelse;
  • Kombinasjonen av høy CD155 + høy PXN – verste overlevelse.

Hvorfor er nanobodies bra for onkologi?

• Størrelse ~1/10 av normalt IgG → bedre penetrasjon inn i svulsten.
• Termisk stabilitet, løselighet, modulær montering for bærere (liposomer/nanopartikler).
• Produksjon i mikrobielle systemer → billigere og mer skalerbar enn klassiske antistoffer.
• Nanobodies har allerede en klinisk presedens (caplacizumab), noe som forenkler veien til oversettelse innen onkologi.

Leveringsdetaljer: hvordan A5 «bærer» doksorubicin

• A5-LNP-DOX binder seg spesifikt til CD155 på overflaten av tumorceller, og målretter liposomet for endocytose.
• I A549/CD155high-kultur resulterer dette i en 2–3 ganger økning i intracellulær akkumulering og celledød.
• I pulmonal ortotopisk xenograft og LCO-xenografter reduserer legemidlet tumormasse/volum mer enn ukonjugerte analoger, med en økning i apoptose (caspase-3+ celler).

Hva betyr dette «i praksis»?

• Potensielt indisert i fremtiden: LUAD CD155-høy (med samtidig høy PXN - høyeste risikogruppe).
• Bruksanvisning: som en målrettet «kjemi» (A5-LNP-DOX) og som et antimigrasjonsmiddel (blokkering av CD155-PXN-aksen).
• Der den kan "sette seg fast": Løselige CD155-isoformer kunne teoretisk sett "avskjære" A5, men i de testede linjene dominerte membranvarianten CD155α; β/γ var minimale.

Begrensninger og åpne spørsmål

• Dette er preklinisk arbeid: cellemodeller, mus, individuelle organoidlinjer (pasientvariabilitet ikke dekket ennå).
• Farmakologisk sikkerhet, toksikologi, farmakokinetikk og sammenligning med eksisterende anti-CD155-tilnærminger (inkludert immunterapi) er nødvendig.
• Testing av kompatibilitet med immunmedisiner (anti-TIGIT/PD-1) og doseringsregimer for bedre synergi.

Hvorfor er nyhetene viktige?

Teamet viser at CD155 ikke bare er en «immunadresse», men også et praktisk «håndtak» for presis levering av cytostatika, med en mekanistisk fordel: samtidig avbrudd av migrasjon via PXN. Hvis resultatet replikeres i bredere organoidpaneler og i GLP-toksikologi, kan LUAD-er med høyt CD155-innhold gi en ny klasse målrettingskonjugater som er kompakte, penetrerende og kostnadseffektive å produsere.

Kilde: Noh K. et al. Målretting av CD155 i lungeadenokarsinom: A5-nanobody-baserte terapier for presisjonsbehandling og forbedret medikamentlevering. Signaltransduksjon og målrettet terapi (publisert 10. juli 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.