Statiner vs. metastaser: Atorvastatin bremser ned 'mesenkymal' lungekreft

Et vanlig «hjerte»-legemiddel, atorvastatin, kan også være nyttig innen onkologi. En studie i Scientific Reports viste at legemidlet selektivt hemmer vekst, migrasjon og invasjon av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)-celler med mesenkymale trekk. Mekanismen er blokkering av kjerneaktiviteten til YAP/TAZ, viktige koaktivatorer av Hippo-signalveien, gjennom uttømming av GGPP-metabolitten i mevalonatsignalveien. Denne effekten har nesten ingen effekt på «epitelceller» – det er fenotypen som bestemmer følsomheten for statiner.

Bakgrunn for studien

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt en av de viktigste årsakene til kreftdødelighet, og fremgangen i mange molekylære subtyper er fortsatt beskjeden. Varianten med uttalte mesenkymale trekk (EMT-høy) er spesielt «sta»: slike svulster metastaserer raskere, responderer dårligere på standard cellegift- og immunterapi, og er utsatt for medikamentresistens etter målrettede behandlingsregimer. Biologisk sett er denne aggressive fenotypen ofte assosiert med økt aktivitet av YAP/TAZ-koaktivatorer (Hippo-signalveien), som inkluderer programmer for migrasjon, invasjon og overlevelse av tumorceller.

Hippo-YAP/TAZ-signalveien er følsom for mekaniske signaler og for tilstanden til cytoskjelettet, som igjen «spiser» produktene fra mevalonatsignalveien – isoprenoider (f.eks. GGPP), som er nødvendige for prenylering av små GTPaser (Rho/Rac). Når prenyleringen er svekket, reduseres aktiviteten til Rho-signalering, og YAP/TAZ kommer mindre inn i kjernen, noe som svakt utløser målene sine. Dette gjør mevalonatsignalveien til et attraktivt «indirekte» angrepspunkt på YAP/TAZ-avhengige svulster.

Statiner, HMG-CoA-reduktasehemmere, har lenge vært brukt trygt i kardiologi, og i prekliniske modeller har de vist evnen til å tømme GGPP-bassenget og forstyrre de samme prenylerbare nodene, noe som påvirker migrasjonen og proliferasjonen av kreftceller. Men kliniske observasjoner av statins "antikreft"-effekt er motstridende, sannsynligvis på grunn av den biologiske heterogeniteten til svulster: hvis sensitiviteten faktisk bestemmes av fenotype (EMT) og avhengighet av YAP/TAZ, vil "gjennomsnittlige" analyser gjøre signalet uklart.

Derfor logikken i det nåværende arbeidet: ikke å teste statiner «generelt på NSCLC», men å fokusere på den mesenkymale subtypen, der YAP/TAZ spiller en ledende rolle. Hvis det kan vises i slike svulster at et statin selektivt demper YAP/TAZ-nukleær aktivitet og hemmer invasivitet, vil dette åpne et vindu for å reposisjonere en billig og godt studert klasse legemidler som et adjuvans – med biomarkørseleksjon av pasienter (EMT-signatur, YAP/TAZ-mål) og rasjonelle kombinasjoner med nåværende behandlingsstandarder.

Hva gjorde forskerne?

• Effekten av atorvastatin ble sammenlignet i flere NSCLC-cellelinjer med forskjellige epitel-mesenkymale overgangs- (EMT)-trekk, fra "epitelial" til "mesenkymal".
• Levedyktighet, migrasjon, invasjon, samt YAP/TAZ-lokalisering (kjerne/cytoplasma) og uttrykk av deres målgener ble målt.
• I tillegg ble YAP og TAZ siRNA «slått av» for å teste hvor kritiske koaktivatorene i seg selv er for spredning.
• Den antimetastatiske effekten ble testet in vivo i kyllingembryoer (CAM-modell) og i xenotransplantasjonsmodeller hos mus.

I den «mesenkymale» kretsen falt alt på plass. Atorvastatin reduserte pålitelig proliferasjon, migrasjon og invasjon i mesenkymale celler (vimentin↑, E-cadherin er fraværende i membranen), mens epitellinjene responderte svakt. Parallelt, i sensitive celler, forlot YAP/TAZ kjernen, målgenene deres «forsvant» (for eksempel SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), og dobbel nedregulering av YAP+TAZ undertrykte veksten i alle testede linjer – det vil si at signalveien er viktig for alle, men statin slår den av mer effektivt i den mesenkymale subtypen.

Kort om mekanismen

• Statiner hemmer HMG-CoA-reduktase → syntesen av GGPP, «bindingen» for små GTPaser, avtar.
• Uten GGPP fungerer Rho-signalering, som normalt driver YAP/TAZ inn i kjernen, mindre bra.
• Konklusjon: fosforylerte YAP/TAZ forblir i cytoplasmaet og aktiverer ikke vekst-/bevegelses-/apoptose-resistensgener.

Hovedfunn

• Fenotypeselektivitet: "mesenkymal" NSCLC er betydelig mer følsom for atorvastatin enn "epitelial" NSCLC.
• YAP/TAZ er et svakt punkt: deres kombinerte undertrykkelse av siRNA hemmer veksten av alle linjer; atorvastatin reduserer spesifikt kjernelokalisering og aktivitet av YAP/TAZ sterkere i mesenkymale celler.
• Et antimetastatisk signal in vivo: i CAM-modellen reduserte statin cellesåing i embryonale lunger; i musens xenograft var det en trend, men modellen var ikke ideell – forfatterne understreker behovet for ortotopisk testing.
• Heterogenitet selv blant de «mesenkymale»: én av linjene (RERF-LC-MS) responderte svakere – sannsynligvis på grunn av mindre avhengighet av YAP/TAZ.

Hvorfor er dette viktig?

NSCLC med uttalt EMT er en mer aggressiv subtype som er utsatt for metastaser og resistens mot behandling. Arbeidet antyder å reposisjonere statiner som adjuvans i denne gruppen – for eksempel ved siden av EGFR-hemmere, der YAP-aktivitet er assosiert med medikamentresistens. Samtidig trenger ikke alle pasienter et statin «mot kreft»: valg av biomarkør er kritisk – YAP/TAZ-signaturen og EMT-fenotypen.

Hvordan dette kan påvirke praksis

• Hvem man skal se etter: pasienter med NSCLC/YAP-TAZ-høy/EMT-høy (vimentin↑, E-cadherin↓; YAP/TAZ-måltranskriptompaneler).
• Bruksanvisning: i kombinasjon med hovedbehandlingen (mål, cellegift, intravenøs behandling) – som et forsøk på å undertrykke invasivitet/migrasjon og forbedre responsen.
• Hva man skal overvåke: uttrykk av YAP/TAZ-mål og dynamikken til EMT-markører mot bakgrunn av statintilsetning.

Men la oss holde hodet kaldt

• Dette er pre- og tidlig in vivo-biologi: cellemodeller, CAM, xenografts, uten full ortotopisk bekreftelse og uten kliniske utfall.
• Sensitiviteten avhenger av fenotypen; en universell «all-NSCLC»-effekt bør ikke forventes.
• Dosering/farmakokinetikk ved bruk av onkologiske statiner, legemiddelinteraksjoner og risiko for myopati krever nøye klinisk design.

Kontekst i to setninger

YAP/TAZ er en av hovedårsakene til ondartet atferd i mange svulster, inkludert NSCLC; aktiviteten er økt spesielt i mesenkymale subtyper. Det er logisk at der YAP/TAZ er høyest, gir hemming av mevalonatveien en mer uttalt antitumoreffekt – og det er akkurat dette arbeidet viser.

Sammendrag

Atorvastatin har et overbevisende mekanistisk argument mot mesenkymal NSCLC: via YAP/TAZ bremser det ikke bare cellevekst, men forstyrrer også cellemotilitet og -invasjon. Nå er det tid for ortotopiske modeller og pragmatiske kliniske studier med biomarkørseleksjon for å forstå hvem og i hvilken setting denne adjuvante strategien virkelig hjelper.

Kilde: Ishikawa T. et al. Atorvastatin viser krefthemmende effekter ved å hemme YAP/TAZ-aktivitet i mesenkymallignende ikke-småcellet lungekreft. Scientific Reports 15:30167 (publisert 18. august 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2