APOE4-genet knyttet til tidlig debut av Alzheimers sykdom

I en nylig studie publisert i Nature Medicine undersøkte forskere effekten av APOE4 (forkortelse for apolipoprotein E4) homozygositet på Alzheimers sykdom (AD) ved hjelp av patologisk, klinisk og biomarkøranalyse. De fant at APOE4-homozygoter viser AD-patologi og forhøyede nivåer av AD-biomarkører fra 55-årsalderen, noe som representerer en distinkt variant av AD og et nytt mål for behandling.

Alzheimers sykdom (AD) er assosiert med både sjeldne og vanlige genetiske varianter som bidrar til patogenesen. Mutasjoner i gener som APP, PSEN1 og PSEN2 forårsaker tidlig debuterende autosomal dominant AD (ADAD), mens flere andre gener øker risikoen for sporadisk AD. APOE er en betydelig genetisk risikofaktor, der APOE4-homozygoter har en betydelig høyere livstidsrisiko for AD-demens sammenlignet med heterozygoter eller ikke-bærere. Forutsigbarheten av symptomdebut hos APOE4-homozygoter har imidlertid ikke blitt grundig studert. Den forutsigbare sekvensen av patologiske, biomarkør- og kliniske endringer i genetisk bestemt AD gir informasjon om patofysiologien til AD. Selv om tidligere studier har vurdert effekten av APOE på biomarkørendringer, har få analysert gendoseringseffekten på AD-biomarkørkategorier hos APOE4-homozygoter. Å forstå disse genetiske påvirkningene kan bidra til utviklingen av individualiserte forebyggingsstrategier og behandlingsmetoder for astma.

Målet med denne studien var derfor å evaluere patologiske, kliniske og biomarkørforandringer hos individer med APOE4-homozygositet for å avgjøre om de kunne klassifiseres som en egen type genetisk bestemt demens, som potensielt representerer en av de vanligste monogene sykdommene.

Denne studien brukte to separate kilder til menneskelige data:

1. en nevropatologisk studie som brukte data fra hjernedonorer fra National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3297), og
2. in vivo-analyse av fem kliniske kohorter med forskjellige biomarkører (n = 10 039).

Studien inkluderte individer fra NACC med nevropatologisk vurdering, APOE-haplotypedata, klinisk vurdering og informasjon om alder ved debut. I tillegg inkluderte fem kliniske kohorter data fra Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, A4-studien, ALFA-studien, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry og OASIS3-prosjektet. Disse kohortene dekket en rekke biomarkører, med fokus på preklinisk Alzheimer. Alle tilgjengelige kliniske diagnose- og APOE-haplotypedata ble brukt hos deltakerne.

For biokjemisk analyse ble det samlet inn målinger av biovæske fra 1665 deltakere på tvers av tre steder. Elecsys-teknologi ble brukt til å analysere cerebrospinalvæske (CSF) Aβ1–42 og pTau181 og SIMOA (forkortelse for single-molecule array) for plasma pTau og NfL. Aβ1–40-målinger var ikke tilgjengelige på tre steder, og Aβ1–42- eller Aβ1–40-forholdstall ble ikke inkludert.

For hjerneavbildning ble hippocampusvolum vurdert ved hjelp av T1-vektet MR (magnetisk resonansavbildning) hos 5108 deltakere. I tillegg ble amyloid PET (positronemisjonstomografi) avbildning utført ved hjelp av ulike tracere hos 7490 deltakere, og 1267 deltakere gjennomgikk tau PET-avbildning med flortaucipir.

I tillegg brukte studien ulike statistiske metoder, inkludert kji-kvadrat-tester, Kruskal-Wallis-tester, parvise sammenligninger, Kaplan-Meier-overlevelsesanalyse, Cox-regresjonsmodell og Welch t-test.

I post mortem-data viste APOE4-homozygoter gjennomgående høye eller middels høye skårer for endringer i AD-nevropatologi på tvers av alle aldersgrupper. In vivo-biomarkøranalyse viste at APOE4-homozygoter hadde signifikant høyere nivåer av unormale biomarkører sammenlignet med APOE3-homozygoter fra 55 år og med nesten fullstendig penetrans av unormale biomarkørnivåer innen 65 år.

APOE4-homozygoter viser tidligere debut av symptomer på Alzheimers sykdom (AD), mild kognitiv svikt, demens og død sammenlignet med APOE3-homozygoter. Forutsigbarheten av symptomdebuttidspunktet hos APOE4-homozygoter er sammenlignbar med den hos individer med PSEN1-mutasjoner og Downs syndrom.

AD-biomarkører hos APOE4-homozygoter viste tidlige abnormiteter, med endringer i Aβ1–42-proteinnivåer i cerebrospinalvæsken (CSF) og Centiloid-score før 50-årsalderen. Økninger i CSF- og plasmafosforylert tau (pTau)-nivåer ble observert tidlig på 50-tallet, omtrent 10–15 år før symptomdebut. Nivåene av nevrofilament lettkjedeprotein økte kraftig, noe som indikerer nevrodegenerasjon, mens hippocampusatrofi begynte tidligere, noe som tyder på en distinkt bane for APOE4-relaterte biomarkører. Integrert modellering fremhevet likheter i biomarkørendringer mellom APOE4-homozygoter, ADAD og Downs syndrom, med bemerkelsesverdige forskjeller i hippocampusatrofi. Biomarkørendringer i AD-demensstadiet viste ingen signifikante forskjeller mellom APOE-haplotyper, noe som tyder på konsistens i patologi uavhengig av genotype og alder. I tillegg ble det funnet klare gendoseringseffekter hos APOE3- og APOE4-heterozygoter når det gjelder nevropatologi, kognitive endringer, alder ved død og biomarkørprofiler.

Til tross for den storskala analysen av APOE4-homozygoter, er studien begrenset av bekvemmelighetsutvalgsskjevhet, samt variasjon mellom datasett, manglende Aβ1–40-data, tverrsnittsdesign og overveiende hvite deltakerdemografi. Fremtidige studier vil prioritere inkludering av ulike populasjoner for å fullt ut forstå virkningen av APOE4 på Alzheimersrisiko.

Avslutningsvis gir studien overbevisende bevis for at APOE4-homozygoter representerer en distinkt genetisk manifestasjon av Alzheimers sykdom. Dette funnet har betydelige implikasjoner for folkehelsen, genetisk veiledningspraksis for bærere og retningen for fremtidige forskningsinitiativer.