'Blodalder' vs. tarmkreft: Epigenetisk klokke forutsier risiko hos kvinner etter overgangsalderen

Forskerne viste at epigenetisk alder – alder beregnet fra DNA-metylering i hvite blodlegemer – er assosiert med fremtidig risiko for tykktarmskreft (CRC). Hos kvinner etter overgangsalderen predikerte «eldre» blod og akselerert aldring i henhold til den epigenetiske klokken en høyere sannsynlighet for å utvikle CRC etter årevis med observasjon. Samtidig utjevnet et sunt kosthold den økte risikoen, og toleransen for tidlig fjerning av begge eggstokkene (premenopausal ooforektomi) på bakgrunn av akselerert epigenetisk aldring ble tvert imot ledsaget av en merkbar økning i risiko. Forfatterne mener at prediagnostiske (før kreft oppdages) markører for biologisk aldring kan bidra til å velge kvinner mer nøyaktig for screening.

Bakgrunn for studien

Tykktarmskreft er vanligvis en aldersrelatert svulst: omtrent 90 % av nye tilfeller oppstår etter 50 år. Men «passår» er en dårlig forklaring på hvorfor jevnaldrende utvikler sykdommen så forskjellig: reell, biologisk alder gjenspeiler de akkumulerte påvirkningene fra miljø og vaner (fedme, aktivitet, ernæring), som omformer epigenomet – først og fremst DNA-metyleringsmønsteret. Derav interessen for den epigenetiske klokken (DNAm-alder): den er konsistent med kronologisk alder i mange vev og fanger opp livsstilens påvirkning på molekylære funksjoner over tid.

Samtidig oppfører DNAm-signaler i tumorvev seg paradoksalt: på grunn av «foryngelsen» av klonen (utvidelse av bassenget av stam-/progenitorceller) viser klokken i selve tumoren ofte den «yngste» alderen, noe som gjør dem til svake prediktorer for risiko. Det er mer logisk å se etter en prognostisk markør før diagnose og i blodet: leukocytter er et tilgjengelig vev der den epigenetiske klokken kan registrere de systemiske mekanismene for karsinogenese gjennom immun- og metabolske kretsløp i blodet og kumulative effekter av livsstil.

For å redusere støyen fra rasemessige forskjeller i epigenomaldring og utvalgsheterogenitet, fokuserte vi på hvite postmenopausale kvinner fra den prospektive WHI-kohorten og EPIC-Italia-valideringsutvalget, og målte prediagnostisk DNAm-alder ved hjelp av tre etablerte klokker (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Denne designen lar oss vurdere om akselerert epigenetisk aldring predikerer fremtidig CRC-risiko, og om denne assosiasjonen varierer med modifiserbare faktorer som kostholdskvalitet, aktivitet, antropometri og reproduktive intervensjoner som premenopausal bilateral ooforektomi.

Motivasjonen er praktisk: hvis «blodalder» virkelig fanger opp sårbarhet for CRC og assosiasjonen reduseres av et sunt kosthold, kan en slik markør bygges inn i personlige screeningbaner – hvem som skal tilkalles for koloskopi tidligere og overvåkes oftere. Samtidig klargjør sammenligning av blod med vevssett (TCGA, GEO) hvorfor prediksjon basert på tumorvev viser seg å være «yngre» og predikerer risiko dårligere, mens prediagnostisk blod er mer informativt for forebygging.

Hvordan ble det utført?

Arbeidet er basert på data fra WHI, en stor prospektiv kohort av postmenopausale kvinner i USA. Databasen inkluderte 955 hvite deltakere uten kreft ved baseline; over et gjennomsnitt på 17 års oppfølging utviklet 29 av dem primær CRC. Epigenetisk alder ble estimert ved hjelp av tre anerkjente "klokker" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - i DNA fra perifere blodleukocytter tatt lenge før diagnosen. Resultatene ble bekreftet i en uavhengig EPIC-Italia-kohort (79 CRC-tilfeller og 340 kontrollpersoner) og sammenlignet med vevsdata fra TCGA og GEO, hvor metylering ble analysert i svulsten og tilstøtende normalt vev. Modellene tok hensyn til kjente risikofaktorer (BMI, omkrets, ernæring, alkohol, røyking, aktivitet) og sammensetningen av leukocytter for "klokken".

Det viktigste ligger i tall

Forfatterne testet direkte: hvis den epigenetiske alderen er eldre enn passalderen (akselerasjon), hva skjer med risikoen for CRC i de påfølgende årene?

• For hvert «+1 år» med epigenetisk alder var det omtrent en økning på +10 % i risikoen for fremtidig CRC. Analysert etter «tiår» var effekten enda mer dramatisk: +10 år med DNAm-alder tilsvarte en ~4-dobling av risikoen.
• Når akselerert/retardert aldring ble uttrykt som kategorier (ACC - akselerert vs. DCC - retardert), hadde kvinner med akselerert aldring kortere tid til kreft og en risiko omtrent 5–10 ganger høyere enn kvinner med retardert aldring.
• Modifiserbare faktorer er ikke bare «bakgrunn»: hos kvinner med et sunt kosthold var det ingen økt risiko blant «akselerert aldring» sammenlignet med «langsom aldring». Tidlig bilateral ooforektomi kombinert med akselerert aldring var assosiert med en betydelig høyere risiko for CRC.

Hvorfor er dette viktig?

CRC er en aldersassosiert svulst, men passalder er en dårlig forklaring på hvorfor to jevnaldrende har ulik risiko. Den epigenetiske «klokken» registrerer biologiske spor av miljø og vaner – fra overvekt til aktivitet – og kan derfor bli en biomarkør før screening, spesielt hvis den kombineres med et livsstilsspørreskjema. Det er også kritisk at vevsklokken i selve svulsten paradoksalt nok gir en «yngre» alder på grunn av «foryngelse» av kreftceller (utvidelse av stam-/progenitorbassenget), så det er prediagnostisk blod som ser mer egnet ut for prognose.

Detaljer verdt å se nærmere på

I avsnittet om sammenhenger mellom «klokken» og vanemessige risikofaktorer fant forfatterne de forventede trendene: jo høyere BMI og midje-hofte-forhold, desto «eldre» var klokken, og fysisk aktivitet var assosiert med mindre akselerasjon (omtrent minus «ett år» ifølge AgeAccelDiff). Noen atferdssignaler var tvetydige og avhengte av om vi så på hele utvalget eller bare på kvinner som senere utviklet CRC (f.eks. for alkohol og røyking). Dette understreker at «klokken» er det kumulative avtrykket av mange påvirkninger, og ikke linjen til en enkelt vane.

Hva dette kan bety i praksis

Ideen er enkel: å vurdere «blodets alder» år før en mulig sykdom og å styrke forebygging nettopp der akselerasjonen av aldring er mest uttalt.

• Hvem er spesielt relevant: kvinner 50+ med risikofaktorer for CRC (fedme, lav aktivitet, høy WHR), samt kvinner med premenopausal bilateral ooforektomi.
• Hvordan handle klokt: øke screening og livsstilsintervensjoner i gruppen med akselerert epigenetisk aldring, med fokus på et kvalitetskosthold – i studien var det dette som nøytraliserte den ekstra risikoen.
• Hvor går metodens grenser: i dag er det et vitenskapelig verktøy, ikke en rutineanalyse; standarder, terskler og en vurdering av klinisk nytte er nødvendig utover de vanlige prediktorene (familiehistorie, polypper, avføringstest for okkult blod, koloskopi).

Styrker og begrensninger

Dette er et prospektivt design med prediagnostisk blod og validering i en uavhengig kohort; forfatterne sammenlignet i tillegg blod- med vevsdata. Antallet tilfeller i hovedutvalget er imidlertid lite (n=29), og hele hovedkohorten var hvite kvinner etter overgangsalderen, noe som begrenser overførbarheten. Undergruppeinferenser basert på livsstilskombinasjoner kan være ustabile på grunn av små tall; valideringssettene hadde få kovariater, og metyleringsplattformene varierte (450K vs EPIC) – selv om forfatterne sjekket at dette ikke brøt «klokke»-estimatet. Til slutt er den epigenetiske klokken ennå ikke en årsaksfaktor, men en risikomarkør.

Hva skjer nå?

Teamet foreslår å lage en «kolonisk» epigenetisk klokke som tar hensyn til mikrobiomet og kostholdet, og teste om livsstilsendringer reduserer epigenetisk akselerasjon og den faktiske risikoen for CRC. Hvis algoritmer og terskler kan standardiseres, kan «blodalder» innlemmes i personlige screeningbaner: hvem bør ha en koloskopi tidligere, hvem bør overvåkes oftere, og hvem som trenger grunnleggende tester.

En kort påminnelse fra artikkelen

• Hva er AgeAccelDiff og IEAA?
  AgeAccelDiff er «hvor mye klokken er foran passalderen»; IEAA er «intrinsisk» aldringsakselerasjon (resten av «klokken» etter at blodcellenes sammensetning er tatt i betraktning). Begge indikatorene ble brukt som kontinuerlige og binære målinger.
• Hvilken «klokke» ble telt?
  Klassisk Horvath, Hannum og Levine (PhenoAge) – de stemmer godt overens med passalder i forskjellige vev og er følsomme for summen av genetiske og atferdsmessige effekter.
• Hvor mye har risikoen økt?
  ~+10 % for hvert «ekstra» epigenetiske år, ~×4 for hvert «+10 år»; ACC (akselerasjon) vs. DCC (nedbremsing) - omtrent ×5–10. Dette er estimater innenfor de studerte utvalgene; for praksis må de bekreftes i større studier.

Kilde: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetisk alder og akselererte aldringsfenotyper: en tumorbiomarkør for å forutsi kolorektal kreft. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276