Dopaminbehandling reduserer symptomer på Alzheimers sykdom

En ny måte å bekjempe Alzheimers sykdom på har blitt oppdaget av Takaomi Saido og teamet hans ved RIKEN Brain Center (CBS) i Japan. Ved hjelp av en musemodell fant forskerne ut at dopaminbehandling kan lindre fysiske symptomer i hjernen og også forbedre hukommelsen.

Studien, publisert i tidsskriftet Science Signaling, ser på dopamins rolle i å stimulere produksjonen av neprilysin, et enzym som kan bryte ned skadelige plakk i hjernen som er et kjennetegn på Alzheimers sykdom. Hvis lignende resultater blir funnet i kliniske studier på mennesker, kan det føre til en ny måte å behandle sykdommen på.

Dannelsen av herdede plakk rundt nevroner er et av de tidligste tegnene på Alzheimers sykdom, og begynner ofte flere tiår før atferdssymptomer som hukommelsestap oppstår. Disse plakkene dannes fra deler av peptidet beta-amyloid som akkumuleres over tid.

I den nye studien fokuserer Saidos team ved RIKEN CBS på enzymet neprilysin fordi tidligere eksperimenter har vist at en genetisk manipulasjon som øker neprilysinproduksjonen i hjernen – en prosess som kalles boosting – fører til færre beta-amyloidplakk og forbedret hukommelse hos mus.

Selv om det er nyttig å genetisk manipulere mus for å produsere neprilysin i eksperimentelle sammenhenger, må man finne en måte å gjøre dette på med medisiner for å behandle mennesker. Neprilysin-piller eller -injeksjoner er ikke akseptable fordi enzymet ikke kan komme inn i hjernen fra blodet.

Det første trinnet i den nye studien var å nøye undersøke en rekke molekyler for å bestemme hvilke som naturlig kunne øke neprilysinnivåene i de riktige delene av hjernen. Teamets tidligere forskning hadde snevret søket inn til hormoner produsert av hypothalamus, og de fant at påføring av dopamin på hjerneceller dyrket i en skål førte til økte neprilysinnivåer og reduserte nivåer av fritt beta-amyloid.

Ved hjelp av DREADD-systemet satte de inn små designerreseptorer i dopaminproduserende nevroner i det ventrale tegmentale området i musehjernen. Ved å tilsette riktig designermedisin til musenes mat, var forskerne i stand til å aktivere disse nevronene, og bare disse nevronene, konsekvent i musenes hjerner.

Som i retten førte aktiveringen til økte nivåer av neprilysin og reduserte nivåer av fritt beta-amyloid, men bare i den fremre delen av musenes hjerner. Men kunne terapien fjerne plakkene? Ja.

Forskerne gjentok eksperimentet med en spesiell musemodell av Alzheimers sykdom der musene utvikler beta-amyloidplakk. Åtte uker med kronisk behandling resulterte i en betydelig reduksjon i antall plakk i prefrontal cortex hos disse musene.

DREADD-systemet er et system for presist manipulering av spesifikke nevroner. Men det er ikke særlig nyttig i kliniske settinger for mennesker.

De siste eksperimentene testet effektene av L-DOPA-behandling. L-DOPA er et dopaminforløpermolekyl som ofte brukes til å behandle Parkinsons sykdom fordi det kan komme inn i hjernen fra blodet, hvor det deretter omdannes til dopamin.

Behandling av modellmus med L-DOPA resulterte i økte nivåer av neprilysin og reduserte mengder beta-amyloidplakk både foran og bak i hjernen. Modellmus behandlet med L-DOPA i tre måneder presterte også bedre på hukommelsestester enn ubehandlede modellmus.

Tester har vist at neprilysinnivåene naturlig synker med alderen hos normale mus, spesielt i den fremre delen av hjernen, noe som muligens gjør det til en god biomarkør for preklinisk diagnose av Alzheimers sykdom eller for å diagnostisere personer med økt risiko. Hvordan dopamin forårsaker at neprilysinnivåene øker er fortsatt ukjent og er det neste studietemaet for Saidos gruppe.

«Vi viste at behandling med L-DOPA kan bidra til å redusere skadelige beta-amyloidplakk og forbedre hukommelsesfunksjonen i musemodeller med Alzheimers sykdom», forklarer Watamura Naoto, førsteforfatter av studien.

"Det er imidlertid kjent at behandling med L-DOPA har alvorlige bivirkninger hos pasienter med Parkinsons sykdom. Så vårt neste steg er å undersøke hvordan dopamin regulerer neprilysin i hjernen, noe som bør føre til utvikling av en ny forebyggende tilnærming som kan startes i det prekliniske stadiet av Alzheimers sykdom."