Evolusjonær terapi: en ny strategi for kreftbehandling ved hjelp av matematisk modellering

Kreft byr på betydelige utfordringer på grunn av utvikling av resistens og potensialet for tilbakefall. Resistens kan oppstå fra permanente genetiske endringer i kreftceller eller ikke-genetiske endringer i kreftcellenes oppførsel forårsaket av behandling. Standard kreftbehandling innebærer vanligvis å bruke den maksimalt tolererte dosen av et legemiddel for effektivt å drepe legemiddelfølsomme celler. Denne tilnærmingen mislykkes imidlertid ofte på lang sikt fordi legemiddelresistente kreftceller kan vokse raskere når alle legemiddelfølsomme celler er drept.

En evolusjonær tilnærming til behandling, kalt adaptiv terapi, tilpasser behandlingsdoser eller avbrudd basert på individuelle pasientresponser. Målet med adaptiv terapi er å opprettholde tilstrekkelig antall sensitive celler til å kontrollere veksten av resistente celler. Nyere studier og kliniske studier har vist at adaptiv terapi kan forsinke utviklingen av resistens mer effektivt enn standardbehandling.

Det er utfordrende å bestemme dose og behandlingsavbrudd for hver pasient fordi kreft er et komplekst system i utvikling, og hver pasient er unik. Matematiske modeller kan bidra til å utvikle slike individualiserte behandlingsstrategier. Faktisk er det utviklet flere matematiske modeller for å studere virkningen av ulike behandlingsstrategier på pasientutfall. Eksisterende matematiske modeller ignorerer imidlertid ofte virkningen av ervervet resistens og plastisitet i kreftceller. «Ervervet resistens» dekker ulike typer resistens som oppstår, ofte på grunn av genetiske endringer. «Cellulær plastisitet» refererer til kreftcellers evne til å endre fenotypene sine som respons på endringer i mikromiljøet, for eksempel svingninger i behandlingsdose eller seponering av behandling.

Et forskerteam ledet av Dr. Kim Eunjung fra Center for Natural Products Informatics Research ved Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, direktør Oh Sang-rok) utviklet et teoretisk grunnlag for kreftbehandlingsstrategier som tar hensyn til tumorutvikling. De utviklet en matematisk modell for å forutsi tumorutvikling ved å vurdere kreftcellers resistensutvikling og deres evne til å endre fenotypisk atferd (plastisitet) under behandling. Analyse av modellen deres avdekket betingelsene for eksistensen av et effektivt doseringsvindu, et doseområde som kan opprettholde tumorvolumet ved et likevektspunkt der tumorvolumet forblir uendret og stabilt.

For noen svulster med plastisitet hjelper behandlingsavbrudd kreftcellene med å bli følsomme igjen, og samarbeider med andre følsomme celler for å undertrykke veksten av resistente celler. Forskningsteamet foreslo evolusjonær doseringsterapi, som involverer behandling i sykluser bestående av behandlingsavbrudd, minimale effektive doser og maksimalt tolererte doser. Behandlingsavbrudd lar plastiske kreftceller gjenvinne følsomheten, hvoretter den minimale effektive dosen påføres for å kontrollere tumorvolumet. Den maksimalt tolererte dosen administreres deretter for å redusere tumorstørrelsen ytterligere. Denne doseringssyklusen kontrollerer effektivt tumorvolumet til et håndterbart nivå. Numeriske simuleringer av de foreslåtte strategiene brukt på en pasient med melanom illustrerer disse funnene ytterligere. Resultatene viser at evolusjonær dosering kan omdirigere tumordynamikken og opprettholde tumorstørrelsen under et akseptabelt nivå.

Den utviklede matematiske modellen kan forutsi det effektive doseringsområdet for kreftbehandlingskandidater før kliniske studier. Den kan bidra til å bestemme de krefthemmende effektene av nye behandlinger og identifisere det effektive doseringsområdet for hvert legemiddel. I tillegg legger modellen til rette for utvikling av personlige kreftbehandlingsstrategier, som tar hensyn til den evolusjonære dynamikken til svulsten hos hver pasient under behandlingen.

Sitat: «I den nåværende studien fremhevet vi rollen til fenotypisk plastisitet hos kreftceller i å forbedre håndteringen av tumorbyrden ved bruk av sykliske doser av evolusjonær behandling», sa Dr. Kim Yunjung fra Center for Natural Product Informatics Research ved Korea Institute of Science and Technology.

Hun nevnte også planer om å bruke den matematiske modellen til å designe dyrestudier og kliniske studier av potensielle kreftmedisiner utvunnet fra naturprodukter, med mål om å etablere doseringsregimer som effektivt kontrollerer tumorbyrden.

Resultatene av studien ble publisert i tidsskriftet ScienceDirect.