«Faste er ikke likt for alle»: hvordan 48-timers faste omstrukturerer immunforsvaret annerledes hos tynne og overvektige personer

Kan en kort faste «sette» immunforsvaret i en mindre inflammatorisk modus? Forskere fra UBC Okanagan, UCSF og Stanford gjennomførte et kontrollert eksperiment: 32 voksne (16 overvektige og 16 ikke-overvektige, likt fordelt mellom menn og kvinner) gjennomgikk en 48-timers faste med gjentatte målinger av metabolisme, ketoner og T-cellefunksjon. Resultatet: Overvektige personer har en svakere utløser for ketose, dårligere T-celleomdanning til fett som drivstoff, og et mindre skifte i balansen mellom antiinflammatoriske og proinflammatoriske signaler – det vil si at den immunmetabolske «tilbakestillingen» svekkes.

Bakgrunn for studien

Faste og periodisk faste har blitt en populær strategi de siste årene for å «tilbakestille» stoffskiftet og redusere betennelse. Det er biologi i denne tilnærmingen: når det er energimangel, går kroppen fra glukose til fettsyrer og ketoner (primært β-hydroksybutyrat, BHB). Ketoner er ikke bare drivstoff for hjernen og musklene, men også signalmolekyler: de kan undertrykke inflammatoriske kaskader (f.eks. via NLRP3) og endre epigenetiske markører i immunceller (β-hydroksybutylering av lysiner, Kbhb). På klinisk nivå er dette assosiert med å «dempe» lavnivåbetennelse og forbedre insulinfølsomheten.

Responsen på faste varierer imidlertid fra person til person. Fedme er preget av metabolsk ufleksibilitet: en vanskelig overgang fra karbohydrater til fett under forhold med kaloriunderskudd. En slik "rigid" metabolisme påvirker ikke bare leveren og musklene, men også immuncellene. T-lymfocytter må, for å endre funksjonen sin (fra proinflammatorisk til regulerende) eller for å tåle stressende forhold, bytte energiveier - øke oksidasjonen av fettsyrer, tilpasse mitokondrier. Hvis denne bryteren er "stram", kan den antiinflammatoriske responsen på faste være svakere.

Det finnes også en immunologisk kontekst. Fedme er ofte ledsaget av et skifte mot proinflammatoriske fenotyper (f.eks. Th17/Tc17 og cytokiner som IL-17) og en økning i kjemokiner (MCP-1), som tiltrekker monocytter til vev. Teoretisk sett bør ketose og signalene knyttet til den «slå ned» denne bakgrunnen. Men hvis BHB-nivået under faste stiger moderat, og dets derivater (inkludert Kbhb) dannes dårligere, vil «bremsesignalet» på immunitet være lavere – derav hypotesen om at korttidsfaste hos overvektige personer vil gi en mer beskjeden immunmetabolsk fordel.

Til slutt, en metodologisk utfordring: de fleste dataene er blandede populasjoner, korte observasjoner og surrogatmarkører, noe som gjør det vanskelig å forstå hva som egentlig endrer seg – systemisk metabolisme, T-celle mitokondrier, cytokinprofiler – og hvordan dette varierer etter fenotype (normalvekt vs. overvekt, kjønn, alder). Kontrollerte mekanistiske protokoller med faste fastevarigheter, gjentatte ketonmålinger, immuncellerespirometri og cytokinpaneler er nødvendige for å skille de generelle effektene av faste fra fenotypespesifikke forskjeller og for å kartlegge hvem og hvordan denne tilnærmingen faktisk drar nytte av det.

Hva ble egentlig sjekket?

• Design: 48 timer uten kalorier; besøk og blodprøver ved start, 24 og 48 timer.
• Systemiske markører: respirasjonskvotient (RER), frie fettsyrer, β-hydroksybutyrat (BHB), BHB-aminosyrekonjugater, glukose, insulin, leptin.
• Cellenivå:
  • Mitokondriell respirasjon av T-celler (inkludert andelen av «fett»-oksfos);
  • T-cellesubtyper (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8-ekspresjon, IFN-γ- og IL-17-sekresjon;
  • Plasmacytokiner (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-a, IL-1RA, FGF-21).

Viktige funn

• Ketose er svekket ved fedme. Økninger i BHB, dets aminosyrekonjugater og lysin-β-hydroksybutylering (Kbhb) var svakere i den overvektige gruppen, til tross for et lignende skifte mot fettoksidasjon på kroppsnivå.
• Ikke alle går over til fett som T-celler. Hos slanke personer økte T-cellene sin andel av fettoksidativ respirasjon, men ikke hos overvektige personer.
• Den inflammatoriske profilen er mer stabil. I blodet til overvektige personer er det mer Th17 og høyere utskillelse av IL-17 (spesielt cytotoksisk Tc17), og skiftet i anti- til proinflammatoriske cytokiner under faste er mindre.
• Tall å huske:
  • MCP-1 gikk ned hos alle forsøkspersoner (≈-27 % hos slanke personer og ≈-22 % hos overvektige personer), men forble høyere hos overvektige personer.
  • GDF-15 +38 % etter faste hos slanke personer, ingen endring hos overvektige personer.
  • IL-8 ↑ med 7 % hos slanke og ↓ med 13 % hos overvektige.

Hva betyr det

Faste kobler vanligvis kroppen om til fett og ketoner, samtidig som det «roer» immunforsvaret. Men ved fedme fungerer denne duoen mindre bra: ketoner stiger mindre, og T-celler kobler ikke inn i «fett»-modus i samme grad, noe som vanligvis er forbundet med redusert betennelse. Så en kort faste er ikke en universell betennelsesbryter: responsen avhenger av den underliggende fenotypen.

Litt mekanikk – hvorfor er ketoner her?

• BHB er ikke bare et «drivstoff», men også et signalmolekyl: det kan undertrykke inflammatoriske kaskader (for eksempel NLRP3) og omprogrammere epigenetikk gjennom modifikasjoner som Kbhb.
• Hvis veksten av BHB og dets derivater er svakere, kommer «signalet om å avvæpne» immunforsvaret roligere – en logisk forklaring på en mer vedvarende inflammatorisk profil ved fedme på bakgrunn av faste.

Der innleggets "pluss" fortsatt er synlige

• Mindre MCP-1 - i alle grupper, det vil si at monocyttkjemotaksi er redusert.
• Det systemiske skiftet mot fettholdige drivstoff (ifølge RER) skjer også for alle.
• For noen cytokiner (f.eks. GDF-15) viser slanke personer en uttalt respons, noe som kan være en markør for tilpasning til energistress.

Praktiske konklusjoner

• Faste er det samme verktøyet for alle kroppstyper: ved fedme kan den immunmetabolske gevinsten være mer beskjeden.
• Kombiner klokt: Trening, søvn, kaloriunderskudd og kostholdskvalitet er faktorer som forbedrer metabolsk fleksibilitet og sannsynligvis forsterker immunresponsen på faste.
• Medisinsk kontekst er viktig: 48-timers faste er en forskningsprotokoll; eventuelle langsiktige restriksjoner bør kun diskuteres med en lege, spesielt hvis du har diabetes, koronar hjertesykdom eller tar medisiner. (Registrert studie: NCT05886738.)

Hvordan studien ble gjennomført

• Deltakere: 32 personer (16 i hver gruppe med normal BMI og fedme; 8/8).
• Protokoll: standard frokost → målinger → 24 timers faste → målinger → 48 timers faste → målinger.
• Metoder: indirekte kalorimetri; BHB-konjugat massespektrometri; Kbhb immunoblot (PBMC); høyoppløselig T-celle-respirometri; subtype flowcytometri; cytokin-multiplekspanel.

Restriksjoner

• Utvalgsstørrelsen og 48-timersformatet er mekanistisk arbeid, ikke kliniske utfall.
• Den overvektige gruppen var i gjennomsnitt eldre; forfatterne tok dette statistisk hensyn til, men gjenværende forvirringsfaktorer er mulig.
• Det er behov for forskning på hvordan man kan variere protokoller (varighet, ernæring mellom episoder, trening) for å utjevne responsen hos overvektige personer.

Forfatternes kommentar

Forskerne understreker at 48-timersfasten i arbeidet deres er en mekanistisk stresstest, ikke en behandlingsprotokoll. Målet var å forstå hvor raskt og i hvilken grad immunceller går over til «fettketon»-modus, og hvorfor denne responsen er dempet hos overvektige personer. Forfatternes konklusjon er tydelig: faste er ikke en universell betennelsesbryter; den innledende fenotypen (fedme/normal) bestemmer sterkt amplituden til det immunmetabolske skiftet.

Mer spesifikt bemerker teamet at overvektige deltakere viser svakere økninger i β-hydroksybutyrat og dets derivater, dårligere T-celleøkninger i fettsyreoksidasjon og mindre uttalte endringer i cytokinprofiler. Dette er i samsvar med konseptet metabolsk ufleksibilitet og antyder hvorfor lignende fasteregimer gir forskjellige kliniske effekter hos forskjellige personer.

Hva betyr dette i praksis – ifølge forfatterne:

• Personalisering heller enn «one size fits all»: Fasteprotokoller må kanskje skreddersys til fenotype (fedme, alder, kjønn) og kombineres med faktorer som øker metabolsk fleksibilitet (søvn, trening, kostholdskvalitet).
• Biomarkører er viktigere enn teori: det er fornuftig å objektivt overvåke ketoner, dynamikken til inflammatoriske markører og funksjonelle indikatorer for T-celler, i stedet for å stole på følelsen av at «fasten har begynt».
• Uten medisinsk romantikk: langvarig faste er ikke et universalmiddel og ikke en erstatning for terapi; hos noen mennesker kan det forventede antiinflammatoriske skiftet være beskjedent.

Retningslinjene som forfatterne kaller de neste trinnene er:

• Sjekk hvilken varighet/hyppighet av restriksjoner og hvilke kombinasjoner (for eksempel trening før eller under faste) som forsterker ketose og «omprogrammerer» immunmetabolismen, spesielt ved fedme.
• Å evaluere rollen til epigenetiske markører (β-hydroksybutylering) som et «minne» om energisk stress og dets assosiasjon med vedvarende reduksjon i betennelse.
• Utvid designet til større og mer mangfoldige utvalg, inkludert personer med komorbiditeter, for å forstå for hvem og under hvilke forhold faste gir praktiske og meningsfulle fordeler.

Konklusjon

Faste utløser en metabolsk «fettketonmodus» hos folk flest og kan dempe betennelse. Men ved fedme er denne responsen dempet: færre ketoner og deres signalderivater, en mindre fleksibel mitokondriell T-cellerespons og en mer vedvarende inflammatorisk profil. Dette betyr at strategien «faste for å kurere betennelse» krever personalisering, med hensyn til den underliggende immunmetabolismen og kanskje støtte fra trening, søvn og kosthold.

Kilde: Neudorf H. et al. Endret immunmetabolsk respons på faste hos mennesker som lever med fedme. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872