Forskere har lært å gjenkjenne kronisk tretthet ved spor av cellulært fritt RNA

Et team fra Cornell har vist at en enkelt ampulle med blod kan gi et «molekylært fingeravtrykk» av myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS). De sekvenserte cellefritt RNA (cfRNA) i plasma og trente maskinlæringsmodeller som skilte pasienter fra friske (stillesittende) individer med ≈77 % nøyaktighet. Mønsteret antydet et funksjonsfeil i immunforsvaret, en «løs» ekstracellulær matriks og tegn på T-celletretthet, med plasmacytoide dendrittiske celler (PCDC-er) assosiert med interferonresponsen som spesielt fremtredende. Arbeidet ble publisert online 11. august 2025 i PNAS.

Bakgrunn for studien

• Problemet med ingen «tester ». ME/CFS har ingen pålitelig laboratorietest: diagnosen er basert på symptomer (forverring etter anstrengelse, «hjernetåke», søvnforstyrrelser osv.) og utelukkelse av andre årsaker. På grunn av dette går folk rundt i sirkler i årevis – det finnes få objektive markører som en lege kan «hekte» seg på.
• Det ser ut som mye forskjellig. ME/CFS-plager overlapper med depresjon, anemi, skjoldbruskdysfunksjon, autoimmune og postinfeksiøse tilstander, og i de senere årene, langvarig COVID. Det må finnes et biologisk fingeravtrykk for å skille det ene fra det andre.
• Hvorfor prøvde de blod og cfRNA? Plasma inneholder fragmenter av RNA som er «sluppet» av celler i forskjellige organer – cellefritt RNA (cfRNA). Det er som en «svart boks» av kroppen: sett med slike fragmenter kan brukes til å bedømme hvilke vev og immunceller som er aktivert, hvilke veier som «lager støy» akkurat nå. Denne tilnærmingen har allerede vist seg å være nyttig i andre inflammatoriske og infeksjonstilstander.
• Hva hindrer oss i å se signalet? CfRNA er lite, skjørt, og ME/CFS-pasienter er ofte stillesittende – fysisk inaktivitet i seg selv endrer den molekylære bakgrunnen. Derfor er det viktig å bygge en grundig laboratoriepipeline (innsamling/lagring/sekvensering) og velge de riktige kontrollgruppene (inkludert friske, men stillesittende).

Hva var målet med arbeidet?

1. For å forstå om ME/CFS har en vedvarende cfRNA-signatur i blodet.
2. Dekomponer signalet etter kilder: hvilke celler/vev bidrar.
3. Identifiser biologiske veier (immun dysregulering, ekstracellulær matriks, tegn på T-celletretthet, etc.) som kan testes med andre metoder.
4. Å bygge en maskinlæringsmodell som kan skille ME/CFS fra kontrollpersoner er et skritt mot en objektiv test og fremtidig pasientstratifisering.

Praktisk betydning

Hvis cfRNA-signaturen bekreftes i store kohorter, vil den produsere:

• hjelpediagnostisk verktøy (ikke i stedet for klinikken, men for å hjelpe);
• grunnlag for ME/CFS-subtyper (noen er mer «pro-interferon», noen er mer pro-matriks/kar, osv.);
• en vei til målrettet forskning og overvåking av respons på tiltak.

Ideen er enkel: i stedet for å bare stole på symptomer, les kroppens systemiske «hendelseslogg» fra blodet og trekk ut en gjenkjennelig ME/CFS-profil fra den.

Hva gjorde de?

• De tok blodprøver fra en gruppe mennesker med ME/CFS og en matchet gruppe friske, men stillesittende deltakere (for å unngå å forveksle effektene av sykdommen med inaktivitet). De isolerte ørsmå RNA-fragmenter fra plasmaet som frigjøres når celler blir skadet og dør – en slags dagbok over hva som skjer i hele kroppen. Deretter sekvenserte de dem og «lærte» algoritmer til å finne mønstre av sykdommen. Resultatet var >700 signifikant forskjellige transkripter mellom tilfeller og kontrollpersoner.
• Ved hjelp av gensignaturen «dekonvolverte» forskerne cfRNA og vurderte hvilke celler og vev som sendte signalet. De fant forskjeller i seks celletyper samtidig, med plasmacytoide dendrittiske celler, som produserer type I interferoner (et hint om en langvarig antiviral respons), i spissen. Monocytter, blodplater og T-cellesubtyper endret seg også.
• Den cfRNA-baserte klassifikatoren oppnådde en nøyaktighet på ≈77 % – fortsatt lav for en ferdig test, men et betydelig skritt fremover mot objektiv diagnose av ME/CFS.

Hvorfor er dette viktig?

• Det finnes for øyeblikket ingen laboratorietest for ME/CFS – diagnosen er basert på en kombinasjon av symptomer (alvorlig tretthet, forverring etter anstrengelse, «hjernetåke», søvnforstyrrelser osv.), som lett kan forveksles med andre tilstander. En blod-«molekylær avstøpning» kan gi leger et forsprang – i hvert fall som et hjelpeverktøy i starten.
• Tilnærmingen er skalerbar: den samme gruppen ingeniører har allerede brukt cfRNA til å differensiere Kawasakis sykdom, MIS-C, bakterielle og virusinfeksjoner hos barn – det vil si at det er en universell plattform for komplekse diagnoser.
• For ME/CFS-vitenskapen er dette et skritt mot biomarkører for sykdomsmekanikk: interferonaksen, T-celleutmattelse, matriksforstyrrelse – som alle kan testes med andre metoder og integreres med proteomikk/metabolomikk. Feltet samler allerede lignende «puslespillbrikker» (f.eks. rollen til oksidativt stress og sirkulerende mikroRNAer), og cfRNA gir et ovenfra-og-ned-perspektiv på systemet.

Detaljer som fanger blikket

• >700 differensielle transkripter og fokus på veier for immundysregulering, organisering av ekstracellulær matriks og T-celleutmattelse er ikke bare ja/nei-diagnostikk, men hint om prosessens biologi.
• Økningen i signal fra plasmacytoide dendrittiske celler (hovedprodusentene av IFN-I) er i samsvar med hypotesen om en langvarig antiviral eller "feilstyrt" immunrespons hos noen pasienter.
• Teamet understreker at det potensielt er mulig å skille ME/CFS fra langvarig COVID ved hjelp av cfRNA, og at det er et logisk neste steg gitt overlappingen mellom symptomer og mekanikk.

Hvor er forsiktigheten?

• Dette er ikke en ferdig analyse «fra klinikken». 77 % nøyaktighet er en god start, men før klinikken er det behov for store, heterogene kohorter, ekstern validering, sammenligning med andre utmattelsessykdommer og definisjon av preanalytiske standarder (hvordan blod skal tas/oppbevares).
• Kontrollgruppen er friske, stillesittende personer; det er viktig å sjekke hvordan modellen fungerer i reelle differensialdiagnoser på kontoret (depresjon, anemi, skjoldbruskkjertelsykdom, autoimmune og postinfeksiøse syndromer, etc.).
• cfRNA er et «sammendrag» av hele kroppen; det er sensitivt, men også tvetydig. Derfor må tolkningen baseres på uavhengige dataakser (proteomikk, immunprofilering, klinisk).

Hva skjer nå?

• Utvid datasettet og finjuster modellen til kliniske målinger (AUC/sensitivitet/spesifisitet) i multisenterkohorter.
• Å korrelere cfRNA-signaler med symptomalvorlighetsgrad og dynamikk etter trening for å nærme seg pasientstratifisering.
• Å integrere cfRNA med allerede akkumulerte «omikk» ved ME/CFS og langvarig COVID er veien til objektiv subtyping og målrettede intervensjoner.

Konklusjon

Cellefritt RNA har blitt kroppens «svarte boks»: mønstrene i blodet kan brukes til å se signaturen til ME/CFS, ikke bare høre symptomene. Det blir ingen diagnostisk test i morgen, men retningen er klar: ett reagensrør – mye biologi, og legene vil ha en sjanse til å slutte å «føle på en elefant» i blinde.