Forskere har oppdaget en ny viktig årsak til inflammatorisk tarmsykdom

Forskere fra Francis Crick Institute i London har identifisert en genetisk mekanisme som ligger til grunn for utviklingen av inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og andre autoimmune eller inflammatoriske tilstander, og identifisert eksisterende legemidler som kan målrette denne banen.

Tidligere genomomfattende assosiasjonsstudier av IBD og flere andre inflammatoriske og autoimmune sykdommer hadde identifisert varianter i en spesifikk region av genomet assosiert med disse tilstandene. Deres rolle i disse sykdommene var uklar fordi denne delen av genomet var en "genørken" som inneholdt ikke-kodende DNA-strekninger. Der fant de en DNA-strekning som økte mengden proteiner laget av nærliggende gener; denne forsterkeren ble bare oversatt i makrofager, immunceller med en viktig funksjon i IBD.

I hovedsak økte det aktiviteten til et gen kalt ETS2, et gen ganske langt fra den DNA-strekningen som forskerne hadde funnet ut var nødvendig for nesten alle makrofagenes inflammatoriske funksjoner, inkludert flere som direkte bidrar til vevsskade ved IBD. Økt ETS2-aktivitet i makrofager fikk dem til å se ut som inflammatoriske celler hos IBD-pasienter.

Resultatene ble publisert i tidsskriftet Nature.

Det finnes ingen legemidler som direkte blokkerer ETS2, men forskerne fant at MEK-hemmere – legemidler som kan brukes til å behandle kreft – målrettet andre deler av banen og reduserte betennelse i makrofager og tarmprøver fra IBD-pasienter.

Denne oppdagelsen kan bidra til å identifisere legemidler og mål for behandling av IBD, noe som historisk sett har vært vanskelig.

Hvordan fungerer IBD i immunsystemet? Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), som inkluderer ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, forårsaker betennelse i fordøyelseskanalen, noe som fører til en rekke symptomer, inkludert smerter, diaré og, sjeldnere, forstoppelse, vekttap og problemer med å absorbere næringsstoffer. Anslagsvis 6 millioner mennesker over hele verden har IBD, og omtrent 3 millioner mennesker i USA har tilstanden, ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Den underliggende årsaken er ikke fastslått, men nyere forskning tyder på en sammenheng mellom genetikk, kosthold og tarmmikrobiota som kan føre til utvikling av IBD.

Bare omtrent 10 % av legemidlene for disse inflammatoriske eller autoimmune sykdommene som går inn i klinisk utvikling er fullt godkjent for behandling, noe forskerne bak artikkelen sier gjenspeiler en manglende forståelse av hvordan disse sykdommene virker. Dette fikk forskningen deres til å se på hvordan genetiske veier kan bidra til utviklingen av disse sykdommene.

Ruslan Medzhitov, PhD, professor i immunobiologi ved Yale School of Medicine, fortalte Medical News Today at forskernes funn representerer et svært viktig skritt fremover i å identifisere og målrette genetiske varianter som kan forårsake IBD og andre medisinske problemer.

«Studier som ser etter genetiske assosiasjoner med en bestemt sykdom, finner ofte signaler (genomiske varianter) som ikke samsvarer med noen spesifikke gener. Dette gjør det svært vanskelig å finne ut hvordan disse variantene påvirker utviklingen av sykdommen. I dette tilfellet var en slik genetisk variant assosiert med et område av genomet der en lang strekning med DNA er blottet for gener (den såkalte «genørkenen»)», sa Medzhitov.

«I denne studien kunne forskerne oppdage at denne genetiske varianten, som er kjent for å være assosiert med økt risiko for inflammatorisk tarmsykdom (IBD), påvirket en region av DNA som kontrollerte uttrykket av et gen (kalt ETS2) som ligger langt fra varianten. Dette er den første viktige oppdagelsen – å koble en «anonym» mutasjon til et spesifikt gen. For det andre viste de at økt uttrykk av ETS2 i makrofager fremmer deres inflammatoriske funksjoner, noe som forklarer hvordan det bidrar til utviklingen av IBD.» – Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, en genetisk ingeniør ved London Institute of Regeneration, fortalte Medical News Today at selv om studien er et skritt fremover i å forstå hvordan inflammatoriske eller autoimmune sykdommer fungerer, er det behov for større studier av funnene.

«Studien fremhever en betydelig rolle for ETS2-genet i å formidle betennelse i makrofager, spesielt i sammenheng med inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Ved å identifisere en spesifikk forsterker i genørkenen som regulerer ETS2, gir studien en dypere forståelse av hvordan genetiske variasjoner kan bidra til kroniske inflammatoriske tilstander», sa Junluishler.

«En potensiell ulempe er at studiens eksperimenter stort sett ble utført under kontrollerte laboratorieforhold, som kanskje ikke fullt ut gjenskaper det komplekse miljøet til en levende organisme. Mer mangfoldige og større prøver kan bidra til å bekrefte funnene», la hun til.

Kan IBD reduseres med eksisterende legemidler? «IBD er en kompleks sykdom der mange gener bidrar på forskjellige måter. Denne spesifikke sykdomsveien kan være relevant for en undergruppe av IBD-pasienter», sa Medzhitov. «Men den bredere implikasjonen er at tilnærmingene som brukes her kan være anvendelige i andre tilfeller der genetiske varianter har en ukjent mekanistisk sammenheng med sykdommen (og ikke bare IBD).»

Junluishler sa at med bredere anvendelse av forskernes funn, kan evnen til å bekjempe autoimmune sykdommer øke betydelig. Hun advarte imidlertid om at den sensitive naturen til slike sykdommer og deres spredningsveier i kroppen kan gjøre behandlingen mer utfordrende.

«Hvis disse funnene viser seg å være bredt anvendelige, kan de føre til nye terapier som retter seg mot ETS2, og potensielt reduserer betennelse mer effektivt og med færre bivirkninger enn nåværende behandlinger. Det kan imidlertid være utfordrende å målrette ETS2 og krever nøye design for å unngå utilsiktede effekter på andre funksjoner i kroppen», sa hun.