Forskere har oppdaget viktige aldersrelaterte biologiske endringer i 40- og 60-årene

I en nylig publisert studie i Nature Aging utførte forskere fra Singapore og USA en omfattende longitudinell kohortprofilering (n=108) ved hjelp av toppmoderne multiomics-teknikker for å identifisere ikke-lineær dynamikk i menneskelig aldring. Studiekohorten inkluderte innbyggere i California i alderen 25 til 75 år, som ble fulgt i opptil 6,8 år (median 1,7 år).

Studien fant at bare 6,6 % av molekylære markører viste lineære endringer med alderen, mens en betydelig andel – 81 % – viste ikke-lineære mønstre, noe som fremhever kompleksiteten i aldringsprosessen. Analyse av molekylære markører viste at menneskelig aldring ikke er en lineær prosess, med dramatiske forstyrrelser i visse biologiske veier observert rundt 44 og 60 år, som alkohol- og lipidmetabolisme ved 40-årsalderen og karbohydratmetabolisme og immunregulering ved 60-årsalderen. Disse funnene gir enestående innsikt i de biologiske og molekylære veiene forbundet med menneskelig aldring, og representerer et betydelig skritt fremover i å identifisere terapeutiske tiltak mot aldersrelaterte kroniske sykdommer.

Aldring er definert som nedgangen i fysiologiske funksjoner forbundet med alderen, noe som er forbundet med risiko for og utvikling av kroniske sykdommer som diabetes, nevrodegenerasjon, kreft og hjerte- og karsykdommer.

Nyere studier som bruker moderne systembaserte høykapasitetsomikkteknologier viser at aldring, i motsetning til tidligere oppfatninger, ikke er en lineær prosess. Studien brukte transkriptomikk, proteomikk, metabolomikk og mikrobiomanalyse for å utforske kompleksiteten ved aldring på molekylært nivå. Visse aldersgrenser kan tjene som nøkkelmomenter som korresponderer med betydelige ikke-lineære endringer i metabolisme og molekylære profiler. For eksempel viser nevrodegenerative sykdommer og hjerte- og karsykdommer betydelige topper i prevalens i befolkningen rundt 40 og 60 år.

Til tross for denne relativt nye kunnskapen har litteraturen så langt fokusert på aldringsbiologien, med antagelsen om at aldring er en lineær prosess. Denne tilnærmingen kan ha tilslørt den mekanistiske innsikten som er nødvendig for å utvikle terapeutiske intervensjoner mot aldersrelaterte sykdommer, og dermed hindret oppnåelsen av å forlenge menneskers levetid og helse i alderdommen.

Målet med denne studien var å adressere dette gapet i litteraturen ved å bruke en rekke dype multiomiske profileringsmetoder for å undersøke spesifikke endringer i biologiske og molekylære signalveier assosiert med ulike aldersgrupper av voksne. Studien ble utført på en kohort av friske voksne frivillige fra California, USA, i alderen 25 til 75 år. Deltakerne var kvalifisert for studien uten klinisk historie med kroniske sykdommer som anemi, hjerte- og karsykdommer, kreft, psykiatriske lidelser eller fedmekirurgi.

Under innsamlingen av baseline-data ble det utført en modifisert insulinsuppresjonstest, en fastende plasmaglukosetest og en hemoglobin A1C (HbA1C)-test for å bestemme insulinresistens, diabetes og gjennomsnittlige glukosenivåer hos deltakerne. I tillegg ble deltakernes kroppsmasseindeks (BMI) registrert ved studiestart og oppfølging.

Studien inkluderte 108 deltakere (51,9 % kvinner) i alderen 25 til 75 år (median 55,7). Deltakerne ga prøver for multiomics-data hver 3.–6. måned (median oppfølgingstid var 1,7 år, maksimalt 6,8 år). Denne grundige longitudinelle analysen tillot forskerne å fange opp både lineære og ikke-lineære molekylære endringer assosiert med aldring. Multiomics-resultatene fremhevet viktigheten av ikke-lineære tilnærminger for å karakterisere biologisk aldring, og viste at av de undersøkte molekylene viste bare 6,6 % lineære endringer assosiert med alder, mens 81 % viste ikke-lineære mønstre.

Disse molekylære mønstrene var bemerkelsesverdig konsistente på tvers av alle de syv multi-omics-studiene, noe som tyder på betydelige biologiske implikasjoner. En banegrupperingsmetode brukt for å gruppere molekyler etter deres tidsmessige likhet avdekket tilstedeværelsen av tre distinkte klynger (klynger 5, 2 og 4).

Den første inkluderte en transkriptomikkmodul relatert til mRNA og autofagi, som viste en kraftig økning rundt 60 år. Denne metabolismeveien opprettholder cellulær homeostase og demonstrerer økt risiko for sykdommer forbundet med aldring. Den andre klyngen inkluderte fenylalaninmetabolismeveien, som dekker serum-/plasmaglukosenivåer og blodurea-nitrogennivåer, som øker betydelig rundt 60 år, noe som indikerer en nedgang i nyrefunksjon og økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Den tredje klyngen inkluderte metabolismeveier relatert til koffeinmetabolisme og biosyntese av umettede fettsyrer, som er viktige for kardiovaskulær helse.

For å bedre forstå toppene av mikrobiomets og molekyldysregulering under aldring, brukte forskerne en modifisert algoritme for differensiell uttrykksglidende vinduanalyse (DE-SWAN). Resultatene av analysen fremhever tilstedeværelsen av to distinkte topper (rygger) som korresponderer med alderen rundt 40 og 60 år, noe som var konsistent på tvers av alle multiomics-profiler (spesielt proteomikk). Moduler fra den første toppen var nært assosiert med alkohol- og lipidmetabolisme, mens moduler fra den andre toppen var assosiert med immunsystemforstyrrelser, nyrefunksjon og karbohydratmetabolisme.

Denne studien fremhever den svært ikke-lineære naturen til biologiske og molekylære prosesser knyttet til menneskelig aldring, noe som er demonstrert i syv forskjellige multi-omics-studier. Studien er bemerkelsesverdig ved at den videre identifiserer spesifikke mønstre i aldringsprosessen som øker kraftig rundt 40 og 60 år, noe som korresponderer med biologisk signifikant dysregulering av alkohol- og lipidmetabolisme (ved 40 år) og immundysfunksjon, nyrefunksjon og karbohydratmetabolisme (ved 60 år).

«Disse rike multiomiske dataene og tilnærmingene gir en dypere forståelse av de komplekse aldringsprosessene, noe vi mener gir verdi til eksisterende forskning. Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å validere og utvide disse funnene, kanskje ved å bruke større kohorter for å fange opp den fulle kompleksiteten ved aldring.»