Forskere har revidert de molekylære mekanismene bak Parkinsons sykdom

Proteinet synuclein, som er ansvarlig for dannelsen av amyloidavleiringer ved Parkinsons sykdom, finnes i polymerform i friske celler, og for å danne giftige amyloidavleiringer må det først forlate de normale proteinkompleksene.

Nevrodegenerative sykdommer er vanligvis forbundet med dannelsen av amyloider – avleiringer av feilfoldet protein i nerveceller. Korrekt funksjon av et proteinmolekyl avhenger helt av dets romlige arrangement, eller folding, og forstyrrelser i proteinets tredimensjonale struktur fører vanligvis til sykdommer av varierende alvorlighetsgrad. En annen foldemetode kan føre til gjensidig "klebing" av proteinmolekyler og dannelse av et sediment, amyloidtråder, som til slutt ødelegger cellen.

Ved Parkinsons sykdom består amyloidavleiringer i nevroner kalt Lewy-legemer hovedsakelig av proteinet alfa-synuklein. Man trodde lenge at alfa-synuklein finnes i friske nevroner i en svært løselig monomer form, men når dens 3D-struktur forstyrres (for eksempel av en mutasjon), begynner molekylene å oligomerisere ukontrollert – de kleber seg sammen i komplekser og danner amyloidavleiringer.

Forskere ved Brigham and Women's Hospital i Boston og Harvard Medical School sier at dette er en langvarig misforståelse. De tror at friske celler ikke inneholder enkeltstående synukleinmolekyler, men snarere store komplekser som likevel er svært løselige. I denne tilstanden er proteinet beskyttet mot ukontrollert selvadhesjon og utfelling.

Hvordan klarte synuclein å lure det vitenskapelige samfunnet så lenge? Som forfatterne skriver i tidsskriftet Nature, har forskere på en måte sine egne skylder. Synuclein ble behandlet med ekstremt harde metoder i lang tid: et av dets karakteristiske trekk er dets motstand mot termisk denaturering og kjemiske vaskemidler. Det koagulerer eller utfeller ikke selv når det kokes. (Og alle vet hva som skjer med proteiner når de kokes - bare kok et egg.) I stor grad på grunn av dette trodde alle at det i en levende celle eksisterer som lett løselige enkeltmolekyler som ikke er så enkle å få oligomerisert og utfellt. Av rent tekniske årsaker var det lettere å isolere det fra celler under tøffe forhold, og derfor ble det alltid observert som enkeltstående, monomere molekyler, siden intermolekylære interaksjoner ble forstyrret. Men da forskere prøvde å utvinne proteinet fra biologisk materiale ved hjelp av skånsommere metoder, oppdaget de at i en sunn celle eksisterer synuclein som tetramerer, eller fire proteinmolekyler koblet sammen.

Det er også viktig at forskerne brukte menneskelig blod og nerveceller for å isolere og studere synuklein, i stedet for å jobbe med bakterier for å få tak i proteinet. Eksperimentene viste at proteinet i tetramerisk form er svært motstandsdyktig mot aggregering og utfelling: gjennom hele eksperimentet, som varte i 10 dager, viste ikke synukleintetramerer en tendens til å danne noe amyloid. Tvert imot begynte synukleinmonomerer å danne karakteristiske klynger etter bare noen få dager, som ved slutten av eksperimentet hadde formet seg til ekte amyloidtråder.

Forskerne konkluderer derfor med at synuclein for å kunne utfelles, først må monomeriseres og etterlate de tetrameriske kompleksene. Dette betyr at det er nødvendig å revurdere de vanlige behandlingsmetodene som brukes ved Parkinsons sykdom. Hvis tidligere all innsats var rettet mot å forhindre polymeriseringen av synuclein, er det i lys av de oppnådde resultatene nødvendig å handle det motsatte: å holde proteinet i en "sunn" polymertilstand og forhindre at molekylene forlater de tetrameriske kompleksene, slik at de ikke får en sjanse til å tilfeldig klebe seg sammen og danne de beryktede amyloidavleiringene.

[ 1 ], [ 2 ]