Hemoglobin fungerer som et naturlig antioksidantforsvar for hjernen

En artikkel av et internasjonalt team av nevroforskere er publisert i Signal Transduction and Targeted Therapy, som radikalt utvider rollen til hemoglobin (Hb) i hjernen. I tillegg til sin klassiske funksjon med oksygentransport, oppfører hemoglobin i astrocytter og dopaminneuroner seg som en pseudoperoksidase – en enzymlignende «slukker» av hydrogenperoksid (H₂O₂), en av de viktigste driverne for oksidativt stress. Forskerne viste at det å øke denne latente aktiviteten med KDS12025-molekylet dramatisk reduserer H₂O₂-nivåene, svekker astrocytisk reaktivitet og begrenser nevrodegenerasjon i modeller av Alzheimers, Parkinsons og ALS, samt ved aldring og til og med revmatoid artritt. Dette hinter til et nytt legemiddelmål: å forbedre hjernens antioksidant-«selvhjelp» uten å forstyrre oksygentransporten. Artikkelen ble publisert 22. august 2025.

Bakgrunn for studien

Hemoglobin blir tradisjonelt sett på som en "oksygenbærer" i erytrocytter, men i de senere år har det også blitt funnet i hjerneceller – spesielt i astrocytter og dopaminerge nevroner. Mot denne bakgrunnen får oksidativt stress spesiell betydning: hydrogenperoksid (H₂O₂) spiller en dobbel rolle – som en universell signaliserings-"andre budbringer" og, når det er i overskudd, som en toksisk faktor som skader proteiner, nukleinsyrer og mitokondrier. Overskudd av H₂O₂ og tilhørende reaktive oksygenarter er involvert i patogenesen til nevrodegenerative sykdommer (Alzheimers, Parkinsons, ALS), samt i aldersrelatert dysfunksjon og en rekke inflammatoriske tilstander utenfor sentralnervesystemet. Derav logikken i å søke etter "punkt"-tilnærminger til redoksregulering som ikke forstyrrer den fysiologiske signaliseringen av H₂O₂.

En viktig cellulær aktør i hjernen er reaktive astrocytter, som blir en kilde til overskudd av H₂O₂ (inkludert via monoaminoksidase B-signalveien) ved sykdom og aldring. Slik astrocytisk dysregulering gir næring til astrocytose, nevroinflammasjon og nevrondød, og viderefører en ond sirkel. Imidlertid er "brede" antioksidanter ofte ineffektive eller ikke-selektive: de kan oppføre seg som prooksidanter og vise ustabile kliniske resultater. Derfor er det behov for løsninger som er rettet mot spesifikke celler og subcellulære rom for å dempe patologisk overskudd av H₂O₂ samtidig som fysiologisk redokssignalering bevares.

Mot denne bakgrunnen oppstår det interesse for den uvanlige rollen hemoglobin i seg selv spiller i hjernen. På den ene siden øker nedbrytningen og frigjøringen av jern/hem oksidativt stress; på den andre siden har det samlet seg bevis for at Hb har pseudoperoksidaseaktivitet, dvs. er i stand til å dekomponere H₂O₂ og dermed begrense skade. Effektiviteten til denne "selvbeskyttende" mekanismen i nevron- og gliaceller er imidlertid normalt lav, og de molekylære detaljene har lenge vært uklare, noe som har begrenset den terapeutiske bruken av denne signalveien.

Ideen bak det nåværende arbeidet er ikke å "oversvømme" hjernen med eksterne antioksidanter, men å forbedre den endogene antioksidantmikromaskinen: å øke pseudoperoksidasefunksjonen til hemoglobin akkurat der den trengs – i astrocytter og sårbare nevroner. Slik farmakologisk justering tillater teoretisk sett å redusere overskuddet av H₂O₂, fjerne reaktiviteten til astrocytter og bryte den onde sirkelen av nevrodegenerasjon uten å forstyrre hovedfunksjonen til Hb – gasstransport.

Viktige funn

Forfatterne fant hemoglobin ikke bare i cytoplasmaet, men også i mitokondriene og kjernene til hippocampus-astrocytter og stoffet nigra, samt i dopaminneuroner. Normalt er dette Hb i stand til å dekomponere H₂O₂ og begrense skader forårsaket av peroksid. Men under nevrodegenerasjon og aldring "slår overflødig H₂O₂ ut" astrocytisk Hb, og lukker dermed den onde sirkelen av oksidativt stress. Teamet syntetiserte et lite molekyl KDS12025 som passerer gjennom BBB, noe som forsterker pseudoperoksidaseaktiviteten til Hb med omtrent 100 ganger og dermed reverserer prosessen: H₂O₂ faller, astrocytosen avtar, Hb-nivået normaliseres, og nevroner får en sjanse til å overleve - mens oksygenoverføringen fra hemoglobin ikke påvirkes.

Hvordan det fungerer på kjemisk og cellulært nivå

Den første ledetråden kom fra H₂O₂-nedbrytningstester: en serie derivater med en elektrondonerende aminogruppe forsterket aktiviteten til en peroksidaselignende reaksjon der Hb, H₂O₂ og et «booster»-molekyl danner et stabilt kompleks. Genetisk «silencing» av Hb opphevet hele effekten av KDS12025 i både kultur- og dyremodeller – direkte bevis på at Hb er målet. Også bemerkelsesverdig er «lokaliserings»-funnet: Hb-anriking i astrocyttnukleoler kan beskytte kjernen mot oksidativ skade – et annet potensielt lag med antioksidantforsvar for hjernen.

Hva sykdomsmodellene viste

Arbeidet kombinerer biokjemi, celleforsøk og in vivo-tilnærminger i flere patologier der H₂O₂ og reaktive oksygenforbindelser spiller en ledende rolle. I dyremodeller observerte forfatterne:

• Nevrodegenerasjon (AD/PD): redusert H₂O₂ i astrocytter, svekket astrocytose og bevaring av nevroner mot bakgrunn av aktivering av Hb-pseudoperoksidase KDS12025.
• ALS og aldring: Forbedrede motoriske ferdigheter og til og med forlenget overlevelse i alvorlige ALS-modeller; gunstige effekter på hjernealdring.
• Utenfor sentralnervesystemet: tegn på effektivitet ved revmatoid artritt, noe som understreker fellestrekket mellom oksidativt stressmekanisme i forskjellige vev.
  Hovedpoeng: effekten oppnås uten å forstyrre gasstransportfunksjonen til Hb – et sårbart sted for ethvert «spill» med hemoglobin.

Hvorfor tilnærmingen ser lovende ut

Konvensjonelle antioksidanter «bommer ofte på målet»: enten virker de for uspesifikt, eller så gir de ustabile resultater i klinikken. Her er strategien annerledes – ikke å fange frie radikaler overalt og samtidig, men å justere cellens egen antioksidantmikromaskin på riktig sted (astrocytt) og i riktig kontekst (overskudd av H₂O₂), og på en slik måte at det ikke påvirker peroksidets normale signalroller. Dette er en presis intervensjon i redokshomeostase, og ikke en «total rensing», så det er potensielt kompatibelt med fysiologi.

Detaljer å se etter

• BBB-permeabilitet: KDS12025 er utviklet for å nå hjernen og virke der overflødig hydrogenperoksid primært produseres – i reaktive astrocytter (inkludert via MAO-B-signalveien).
• Strukturelt motiv: Effektiviteten er relatert til den elektrondonerende aminogruppen som stabiliserer Hb-H₂O₂-KDS12025-interaksjonen.
• Bevis på spesifisitet: å slå av Hb ugyldiggjorde molekylets effekt – et sterkt argument for målets presisjon.
• Bred anvendelse: fra AD/PD/ALS til aldring og inflammatoriske sykdommer – hvor H₂O₂-dysregulering går som en «rød tråd».

Begrensninger og hva som skjer videre

Vi har en preklinisk historie foran oss: ja, utvalget av modeller er imponerende, men før menneskelige studier må vi fortsatt gå gjennom toksikologi, farmakokinetikk, langsiktig sikkerhetstesting, og, viktigst av alt, forstå hvem og på hvilket stadium av sykdommen forbedringen av pseudoperoksidasefunksjonen til Hb vil gi maksimal klinisk fordel. I tillegg er oksidativt stress bare ett lag av patogenesen i nevrodegenerasjon; det er sannsynligvis logisk å vurdere KDS12025 i kombinasjoner (for eksempel med anti-amyloid/anti-synuklein eller anti-MAO-B-tilnærminger). Til slutt er det å oversette "100x in vitro"-effekten til bærekraftig klinisk fordel en separat oppgave med dosering, levering og responsbiomarkører (inkludert MR-spektroskopi, redoksmetabolitter, etc.).

Hva kan dette endre på lang sikt?

Hvis konseptet bekreftes hos mennesker, vil det dukke opp en ny klasse redoksmodulatorer som ikke «undertrykker» all radikalkjemi, men som forsiktig forsterker den beskyttende rollen til Hb i de riktige cellene. Dette kan utvide verktøysettet for behandling av Alzheimers og Parkinsons sykdom, bremse utviklingen av ALS, og også gi alternativer for aldersrelaterte og inflammatoriske tilstander, der rollen til H₂O₂ lenge har vært diskutert. I hovedsak har forfatterne foreslått et nytt mål og et nytt prinsipp: å «lære» et velkjent protein å fungere litt annerledes – til fordel for nevroner.

Kilde: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina mfl. Hemoglobin som pseudoperoksidase og legemiddelmål for oksidativt stressrelaterte sykdommer. Signaltransduksjon og målrettet terapi (Nature Portfolio), publisert 22. august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w