Hvordan kroppen lærer å omgå sterke kreftmedisiner

Det finnes legemidler (for eksempel alovudin) som er innebygd i DNA under kopieringen og setter en stopper for det: kjeden ryker, cellen kan ikke dele seg normalt – dette er nyttig mot virus og kreft. Men noen celler klarer å overleve. En ny artikkel publisert i Nucleic Acids Research forklarer hvordan: enzymet FEN1 hjelper med å «rydde opp i ruinene», og proteinet 53BP1, derimot, blokkerer noen ganger alt med en tape og forstyrrer reparasjonen. Balansen mellom dem avgjør om cellen vil bryte sammen eller vri seg ut.

Bakgrunn

Hva slags medisiner og hvorfor trengs de? Det finnes legemidler som bygges inn i DNA under kopieringen og setter en "stopper" - kjeden ryker, cellen kan ikke dele seg. Dette er nyttig mot virus og noen svulster. Et eksempel er alovudin.

Hvor er problemet? To problemer samtidig:

1. noen normale celler lider av - bivirkninger;
2. Noen kreftceller lærer å overleve slike legemidler – effektiviteten deres synker. Hvorfor dette skjer er ikke helt klart.

Hvordan DNA kopieres generelt. Tenk deg å legge en vei: én strøm går i en kontinuerlig stripe (den ledende strengen), den andre i korte biter (den etterslepne strengen). Disse bitene – «Okazaki-fragmenter» – må kuttes og limes forsiktig sammen. Dette gjøres av enzymet FEN1 – en slags «kanttrimmer» – uten den blir sømmene skjeve og ryker.

Hvem slår alarm? Protein 53BP1 er DNAs «nødtjeneste»: så snart det er skade et sted, kjører det dit, setter opp varsels-«bånd» og slår på reparasjonssignaler. Med måte er dette bra, men hvis det er for mange «bånd», stopper arbeidet – veien kan ikke fullføres.

Hva var uklart før denne studien

• Hvorfor er det slik at den etterslepende kjeden (med sin stykkevise sammenstilling) er så sårbar når den utsettes for «aborterende» legemidler?
• Kan FEN1 hjelpe en celle med å «rydde seg opp» og gå videre, selv om et slikt legemiddel er inkludert i kjeden?
• Og forstyrrer ikke overflødig 53BP1 denne prosessen og gjør vanlig perimetersikkerhet til en trafikkork?

Hvorfor tok forfatterne på seg arbeidet?

Test en enkel idé: balansen mellom FEN1 ↔ 53BP1 avgjør om en celle vil overleve et slag mot DNA-et sitt. Hvis FEN1 klarer å trimme og lime fragmenter, og 53BP1 ikke er fornøyd med «veisperringen», fortsetter cellen å kopiere og overleve. Hvis ikke, øker skaden og cellen dør.

Hvorfor er dette viktig videre?

Etter å ha forstått hvem og hvordan redder cellen fra "fragmentariske" medisiner, er det mulig å:

• velg kombinasjoner (forsterk effekten der svulsten er for «smart reparert»);
• søk etter biomarkører (prediksjon av respons og bivirkninger basert på FEN1-nivå/53BP1-atferd);
• gjøre terapien mer presis og tryggere.

En enkel metafor

Tenk på DNA-kopiering som en asfalteringsmaskin som legger ut en ny vei.

• Alovudin er som en murstein på en asfaltstripe: valsen kjører over den og kan ikke komme lenger, overflaten brister.
• FEN1 er et team med opprydningsarbeidere: de kutter av overflødige «klaffer» og forbereder kantene slik at veiarbeiderne endelig kan legge asfalten jevnt.
• 53BP1 – Nødtjeneste med sperrebånd: ser et problem og setter opp tape slik at «ingen berører det». Noen ganger er dette nyttig, men hvis det er for mye tape, stopper reparasjonen helt.

Hva forskere har vist

• Da FEN1 ble slått av, ble cellene overfølsomme for alovudin: mye DNA-skade, kopieringen ble bremset opp, og overlevelsen falt. Uten et «opprydningsmannskap» kan ikke restene fjernes.
• Hvis 53BP1 også fjernes fra de samme cellene, normaliseres situasjonen delvis: «teipen» fjernes, reparatørene kan jobbe igjen, og cellen tolererer legemidlet bedre.
• Hovedproblemet oppstår i områder der DNA kopieres i biter (de såkalte «Okazaki-fragmentene»). Der er rask trimming og «liming» spesielt viktig – arbeidet til FEN1. Og 53BP1, hvis det er for mye av det, forstyrrer denne prosessen.

Oversatt fra biologi til hverdagslivet: FEN1 bidrar til å "rydde opp" og fortsette å reparere lerretet, selv om man støter på en "murstein" (alovudin). 53BP1 innenfor rimelige grenser - perimeterbeskyttelse, men i overkant blir det til trafikkork.

Hvorfor trenger leger og farmakologer å vite dette?

• Kombinasjoner av legemidler. Hvis svulsten har lært å tolerere «fragmenterte» legemidler, kan den gjøre det på bekostning av FEN1. Da gir et dobbelt slag mening: å fragmentere DNA + forstyrre rengjøringen (målrette FEN1). Dette er fortsatt en idé for forskning, men allerede med en klar mekanisme.
• Hvem vil dra nytte av det og hvem vil ikke. FEN1-nivåer og 53BP1-atferd kan betraktes som biomarkører: de er bedre indikatorer på respons og bivirkninger.
• Sikkerhet: Å forstå FEN1 ↔ 53BP1-signalveien kan teoretisk sett redusere toksisitet for friske celler ved å justere doser og behandlingsplaner.

Det er viktig å ikke overvurdere

Dette var cellemodeller, ikke kliniske studier. Vi forstår mekanismen, men vi vet ennå ikke hvordan vi best og trygt kan gripe inn hos pasienter. Studier er nødvendige i menneskelig vev og med andre legemidler i samme klasse.

Konklusjon

Medisiner som knuser DNA er et kraftig verktøy. Men resultatet avgjøres av oppryddingen etter ulykken. Hvis FEN1-"renseren" klarer seg, og "nødtapen" 53BP1 ikke kveler reparasjonen, vil cellen overleve slaget. Hvis ikke, vil den knuse. Etter å ha forstått denne dialogen mellom de to proteinene, får forskere nye ideer om hvordan de kan forsterke den kreftbekjempende effekten og redusere skaden samtidig.