Betydningen av immunsystemets rytmikk for tumorvekst

Ved å studere modifikasjoner av immunsystemet til svulster gjennom dagen, demonstrerer forskere fra Universitetet i Genève og Ludwig Maximilian-universitetet i München deres innvirkning på diagnose og behandling av pasienter.

De mest lovende antitumorbehandlingene som er tilgjengelige for tiden er immunterapier, som tar sikte på å styrke immunforsvaret til pasienter i kampen mot kreft. Til tross for den høye effektiviteten til disse metodene i noen tilfeller, er suksessen noen ganger skuffende. Hvordan kan denne variasjonen forklares?

I tidligere studier fant et team fra Universitetet i Genève (UNIGE) og Ludwig Maximilian-universitetet i München (LMU) at immunsystemets rytmiske bevegelser er viktige for svulstvekst. De samme forskerne har nå vist at immunprofilen til svulster varierer betydelig avhengig av tidspunktet på døgnet biopsier tas.

Disse midlertidige endringene kan føre til feildiagnostisering og upassende behandling. I tillegg kan noen tidligere ignorerte terapeutiske mål vise seg å være nøkkelen til å bekjempe sykdommen. Funnene, publisert i tidsskriftet Cell, kan ha betydelige implikasjoner for klinisk behandling og legemiddelutvikling.

I 2022 observerte et forskerteam ledet av Christoph Scheiermann, professor ved Institutt for patologi og immunologi og Senter for inflammasjonsforskning ved UNIGEs medisinske fakultet og Universitetet i München, et uventet fenomen: veksten og alvorlighetsgraden av svulster var knyttet til døgnrytmen til immuncellene. «Men for å bruke disse resultatene i en klinisk kontekst, måtte vi forstå detaljene deres i en modell som var nær virkeligheten», sier Scheiermann.

For å gjøre dette injiserte forskerne en gruppe mus med melanomceller og samlet deretter de resulterende svulstene på forskjellige tider av døgnet to uker senere. Avhengig av tidspunktet på dagen og dermed dyrets immunaktivering, varierte antallet immunceller, samt deres type og egenskaper, betydelig. Dette kan ha viktige implikasjoner i kliniske settinger.

Kilde: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

«På sykehuset gjennomgår pasientene en biopsi for å identifisere svulsten og dens immunforsvar», forklarer Scheierman. «Behandling, og spesielt immunterapi, bestemmes deretter basert på denne vurderingen. Avhengig av tidspunktet for biopsien kan antallet infiltrerte immunceller være svært høyt – og svulsten klassifiseres som «varm» – eller svært lavt («kald»), selv om det er den samme svulsten. Å ta en biopsi på feil tidspunkt kan føre til en feil diagnose.»

En titt på tidspunktet for immunterapier

For å komme så nær den kliniske virkeligheten som mulig, brukte forskerne to godkjente og mye brukte behandlinger på musegruppene sine: CAR-T-celler (konstruert spesielt for å gjenkjenne og målrette tumorspesifikke proteiner) og immunkontrollpunkthemmere, som undertrykker immunsystemets naturlige bremser for å øke aktiveringen mot svulster.

«Når disse behandlingene ble gitt til feil tid, hadde de ingen effekt. Når de ble gitt til riktig tid, kunne tumorbelastningen reduseres betydelig», forklarer Scheierman. «Antall immunceller som er tilstede eller fraværende i tumoren er en faktor, men det samme gjelder deres egenskaper og oppførsel.»

Avhengig av moduleringen av de molekylære elementene som brukes til å lage disse behandlingene, blir tidspunktet for deres anvendelse avgjørende. Til rett tid blir cellene som skal ødelegges umiddelbart gjenkjent. Til feil tid uttrykkes målmolekylene på et lavere nivå, og legemidlet har ingen effekt.

Tilpasning av timeplaner og behandlingsmetoder

Disse studiene på mus støttes av analyser av pasienters overlevelsesrater etter immunterapier. Morgenbehandling – på toppen av immunaktivering hos mennesker – er systematisk assosiert med bedre overlevelsesrater. Studier er planlagt for å vurdere effekten av å endre tidspunktet for screening og behandling på pasienter. Andre prosjekter vil utforske potensielle legemiddelmål som har blitt undervurdert så langt.

Dessuten har disse oppdagelsene om immunrytmer enda bredere implikasjoner: når det gjelder personlig medisin, på den ene siden, for å tilpasse terapeutiske tilnærminger til pasientenes tidsprofiler (10–20 % av mennesker har en biologisk rytme som ikke sammenfaller med den generelle befolkningen), og i sammenheng med andre patologier, spesielt autoimmune sykdommer.