Ketogen diett kan forbedre effekten av behandling av bukspyttkjertelkreft

Forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) har oppdaget en måte å drepe kreft i bukspyttkjertelen hos mus ved å sette dem på et fettrikt, eller ketogent, kosthold og gi dem kreftbehandling.

Terapien blokkerer fettmetabolismen, som er den eneste energikilden for kreftceller, mens musene forblir på et ketogent kosthold, og svulstene slutter å vokse.

Teamet gjorde oppdagelsen, som er publisert i tidsskriftet Nature, da de forsøkte å forstå hvordan kroppen håndterer sin tilværelse på fett under faste.

«Funnene våre leder oss direkte til biologien til en av de dødeligste kreftformene, kreft i bukspyttkjertelen», sa Davide Ruggiero, PhD, professor og forsker i American Cancer Society ved UCSFs avdelinger for urologi og cellulær og molekylær farmakologi, og seniorforfatter av artikkelen.

Ruggieros team fant først ut hvordan et protein kjent som eukaryot translasjonsinitieringsfaktor 4E (eIF4E) endrer kroppens metabolisme for å forbrenne fett under faste. Den samme bryteren gjelder for eIF4E når dyret er på et ketogent kosthold.

De fant ut at et nytt kreftmedisin kalt eFT508, som for tiden er i kliniske studier, blokkerer eIF4E og den ketogene banen, og hindrer kroppen i å metabolisere fett. Da forskerne kombinerte medisin med et ketogent kosthold i en dyremodell av kreft i bukspyttkjertelen, begynte kreftcellene å sulte.

«Funnene våre avslører et sårbarhetspunkt som kan behandles med en klinisk hemmer som vi allerede vet er trygg for mennesker. Vi har nå overbevisende bevis for én måte å bruke kosthold sammen med eksisterende kreftbehandlinger for å målrette svulster presist», sa Ruggiero.

Bruk av forskjellige typer brensel i en celle

Folk kan overleve uten mat i flere uker, delvis fordi kroppen forbrenner lagret fett.

Under faste omdanner leveren fett til ketonlegemer, som brukes i stedet for glukose, kroppens normale energikilde. Ruggieros team fant at eIF4E i leveren blir mer aktiv selv når leveren pauser sine andre metabolske aktiviteter, noe som tyder på at faktoren er involvert i å lage ketonlegemer, en prosess som kalles ketogenese.

«Faste har vært en del av ulike kulturelle og religiøse praksiser i århundrer, og det antas at det fremmer helse», sa Haojun Yang, PhD, postdoktor i Ruggieros laboratorium og førsteforfatter av studien. «Vår oppdagelse av at faste omprogrammerer genuttrykk gir en potensiell biologisk forklaring på disse fordelene.»

Ved å spore endringer i ulike metabolske veier under faste, fant forskerne ut at eIF4E aktiveres av frie fettsyrer, som frigjøres av fettcellene ved starten av fasten, slik at kroppen har noe å konsumere.

«Metabolitten som kroppen bruker til energi brukes også som et signalmolekyl under faste», sa Ruggiero. «Som biokjemiker var det å se en metabolitt fungere som et signal det mest fantastiske.»

De samme endringene i leveren – produksjonen av ketonlegemer fra forbrenning av fett, sammen med økt eIF4E-aktivitet – skjedde også når forsøksdyr ble fôret med et ketogent kosthold som hovedsakelig bestod av fett.

Det var da «lyspæren» tentes.

«Da vi kunne se hvordan denne prosessen fungerte, så vi muligheten til å gripe inn», sa Ruggiero.

Akilleshælen ved kreft i bukspyttkjertelen

Forskere behandlet først kreft i bukspyttkjertelen med et kreftmedisin kalt eFT508, som deaktiverer eIF4E, i et forsøk på å blokkere tumorvekst. Imidlertid fortsatte svulstene i bukspyttkjertelen å vokse ved hjelp av andre drivstoffkilder, som glukose og karbohydrater.

Forskerne visste at kreft i bukspyttkjertelen kan overleve på fett, og at eIF4E blir mer aktivt når fett forbrennes. De satte først dyrene på et ketogent kosthold, der svulstene ble tvunget til kun å konsumere fett, og deretter brukte de krefthemmende legemidlet. I denne sammenhengen slo legemidlet av kreftcellenes eneste næringskilde, og svulstene krympet.

Ruggiero utviklet eFT508 på 2010-tallet sammen med Kevan Shokat, PhD, professor i cellulær og molekylær farmakologi ved UCSF, og det viste lovende resultater i kliniske studier. Men nå finnes det en mye kraftigere måte å bruke det på.

«Forskningsfeltet har lenge slitt med å knytte kosthold til kreft og kreftbehandlinger på en sikker måte», sa Ruggiero. «Men for å koble disse tingene produktivt sammen, må man forstå mekanismen.»

Behandling av andre former for kreft vil kreve andre kombinasjoner av dietter og medisiner.

«Vi forventer at de fleste kreftformer har andre sårbarheter», sa Ruggiero. «Dette er grunnlaget for en ny måte å behandle kreft på med kosthold og personlig tilpassede terapier.»