Mekanismen for omdannelse av "godt" lipoprotein til "dårlig" er avklart

Amerikanske forskere fra National Laboratory Lawrence Berkeley endelig oppdaget hvordan et protein - transportør av kolesterol estere (CEPT) gir kolesterol overføring fra den "gode" high-density lipoprotein kolesterol (HDL ) til "dårlig" low-density lipoprotein (ldls). Dette åpner nye muligheter for utforming av sikrere og mer effektive ny generasjon CEPT-hemmere som kan hindre utvikling av hjerte- og karsykdommer.

(1) CETP penetrerer HDL. (2) Formasjon av porer i begge ender av CETP. (3) Porene mates med hulrommet i CETP, som danner en kanal for overføring av kolesterol, (4) som fører til en reduksjon i HDL i størrelse. (Illustrasjon Gang Ren / Berkeley Lab.)

Hodet av den vitenskapelige gruppen som registreres den første strukturelle representasjon av CETP-interaksjoner med LDL og HDL, Ren Gang, en ekspert på elektronmikroskopi og en material fysiker fra Lawrence Berkeley Lab. Strukturkartene og strukturanalysen som er oppnådd av henne, bekrefter hypotesen om at kolesterol overføres fra HDL til LDL gjennom en tunnel som går gjennom midten av CETP-molekylet.

Ifølge forskerne er CETP et lite (53 kDa) asymmetrisk molekyl som ligner på en banan med et kileformet N-terminalt domene og et sfærisk C-terminal domene. Forskere har oppdaget at N-terminalen trenger inn i HDL, mens C-terminalen samhandler med LDL. Strukturell analyse tillot dem å legge fram en hypotese at denne trippelinteraksjonen er i stand til å generere en innsats som vrider terminaler, danner porer i begge ender av CETP. Porene, i sin tur, parre med sentralhulen i CETP-molekylet, danner en tunnel, som fungerer som en slags akvedukt for bevegelse av kolesterol fra HDL.

Resultatene av arbeidet er publisert i tidsskriftet Nature Chemical Biology.

Kardiovaskulære sykdommer (hovedsakelig aterosklerose) forblir hovedårsaken til tidlig død i USA og verden. Forhøyede nivåer av LDL-kolesterol og (eller) redusert - HDL-kolesterol i blodplasma, for deres del, er de viktigste risikofaktorene for utviklingen av hjertesvikt. Derfor er etableringen av effektive CETP-hemmere blitt en svært populær farmakologisk tilnærming til behandling av kardiovaskulære sykdommer. Men til tross for den høyeste kliniske interessen i CETP, har i dag vært lite kjent med mekanismen for kolesteroloverføring mellom lipoproteiner. Det forblir uklart, akkurat nøyaktig hvordan CETP binder seg til disse lipoproteinene.

Mr. Ren forklarer at det er vanskelig å studere mekanismene for CETP, ved anvendelse av standardmetoder imidzhingovye strukturelt som CETP-interaksjoner med endringer i størrelse, form og sammensetning og med lipoproteiner, særlig HDL. Hans gruppe har vært i stand til å lykkes på grunn av fremgangsmåten for elektronmikroskopi med negativ kontrast, er optimalisert protokollen ble utviklet av en vitenskapsmann og hans kolleger for bildet på hvordan CETP kommuniserer med sfæriske partikler av HDL og LDL. En spesiell teknikk for å behandle de resulterende bildene tillot opprettelsen av en tredimensjonal rekonstruksjon av CETP-molekylet og CETP-HDL-adduktet. Modellering av dynamikken i systemet gjorde det mulig å beregne den molekylære mobiliteten til CETP og forutsi endringene knyttet til kolesteroloverføring.

Ifølge Gan Jen skisserer modellen som er opprettet, generelt mekanismen som overfører kolesterol. Dette er virkelig et viktig skritt mot utviklingen av en rasjonell utforming av CETP-hemmere av en ny generasjon for behandling av kardiovaskulære sykdommer.