Mekanismen for omdannelse av "gode" lipoproteiner til "dårlige" lipoproteiner har blitt klarlagt

Amerikanske forskere fra Lawrence Berkeley National Laboratory har endelig funnet ut hvordan kolesterolesteroverføringsproteinet (CETP) sikrer overføring av kolesterol fra «gode» høydensitetslipoproteiner (HDL ) til «dårlige» lavdensitetslipoproteiner (LDL). Dette åpner for nye måter å designe tryggere og mer effektive neste generasjons CETP-hemmere som kan forhindre utvikling av hjerte- og karsykdommer.

(1) CETP trenger inn i HDL. (2) Dannelse av porer i begge ender av CETP. (3) Porene passer inn i et hulrom i CETP, og danner en kanal for kolesteroloverføring, (4) noe som resulterer i en reduksjon i HDL-størrelse. (Illustrasjon av Gang Ren/Berkeley Lab.)

Teamet som først registrerte en strukturell representasjon av CETPs interaksjoner med HDL-er og LDL-er ledes av Gan Ren, en elektronmikroskopispesialist og materialfysiker ved Lawrence Berkeley National Laboratory. Hennes strukturelle kartlegginger og strukturanalyser støtter hypotesen om at kolesterol overføres fra HDL-er til LDL-er via en tunnel gjennom sentrum av CETP-molekylet.

Ifølge forskerne er CETP et lite (53 kDa), asymmetrisk molekyl som ligner en banan med et kileformet N-terminalt domene og et sfærisk C-terminalt domene. Forskerne fant at N-terminalen penetrerer HDL, mens C-terminalen samhandler med LDL. Strukturanalyse tillot dem å anta at denne trippelinteraksjonen er i stand til å generere en kraft som vrir terminalene og danner porer i begge ender av CETP. Porene passer igjen sammen med et sentralt hulrom i CETP-molekylet og danner en tunnel som fungerer som en slags akvedukt for bevegelse av kolesterol fra HDL.

Resultatene av arbeidet ble publisert i tidsskriftet Nature Chemical Biology.

Hjerte- og karsykdommer (hovedsakelig aterosklerose) er fortsatt den viktigste årsaken til tidlig død i USA og på verdensbasis. Forhøyet LDL-kolesterol og/eller reduserte HDL-kolesterolnivåer i blodplasma er på sin side de viktigste risikofaktorene for utvikling av hjertesvikt. Derfor har utviklingen av effektive CETP-hemmere blitt en svært populær farmakologisk tilnærming til behandling av hjerte- og karsykdommer. Til tross for den største kliniske interessen for CETP, var det imidlertid lite kjent om mekanismen for kolesteroloverføring mellom lipoproteiner frem til nå. Selv hvordan CETP binder seg nøyaktig til disse lipoproteinene forble uklart.

Ren forklarer at det er svært vanskelig å studere mekanismene bak CETP ved hjelp av standard strukturelle avbildningsmetoder, siden interaksjoner med CETP endrer størrelsen, formen og til og med sammensetningen av lipoproteiner, spesielt HDL. Gruppen hans klarte å oppnå dette ved hjelp av en metode kalt negativ kontrastelektronmikroskopi, en optimalisert protokoll som han og kollegene hans utviklet for å avbilde hvordan CETP interagerer med sfæriske partikler av HDL og LDL. En spesiell teknikk for å behandle de resulterende bildene gjorde det mulig å lage en tredimensjonal rekonstruksjon av CETP-molekylet og CETP-HDL-adduktet. Modellering av systemets dynamikk gjorde det mulig å beregne den molekylære mobiliteten til CETP og forutsi endringer knyttet til kolesteroloverføring.

Ifølge Gan Ren skisserer modellen som er laget mekanismen som kolesteroloverføring skjer gjennom. Dette er virkelig et viktig skritt mot rasjonell utforming av neste generasjons CETP-hemmere for behandling av hjerte- og karsykdommer.