Nevrale nettverk for smerte og sosialitet: NOP-agonist demper hyperaktivering ved migrene

I Neuropsychopharmacology viste de at i den klassiske musemodellen av migrene (nitroglyserininjeksjon) lider ikke bare smertefølsomheten, men også sosial atferd. En selektiv NOP-reseptoragonist (Ro 64-6198) eliminerte både mekanisk allodyni og sosiale svekkelser; effekten ble delvis eliminert av NOP-antagonisten SB-612111, noe som bekrefter anvendelsespunktet. Kartlegging av aktiverte nevroner (TRAP2/Ai9) avdekket en økning i aktivitet i cingulate cortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus, periaqueductal grå substans (hos kvinner) og i caudal nucleus i trigeminusnerven (hos begge kjønn) - og alt dette ble normalisert av Ro 64-6198.

Bakgrunn

• Migrene er en viktig bidragsyter til tapt helse. GBD anslår at tilfellene har økt betydelig mellom 1990 og 2021; migrene er fortsatt den viktigste årsaken til år med uførhet (spesielt hos kvinner under 50).
• Nitroglyserin (NTG)-modellen er en validert metode for å indusere "migrenelignende" symptomer hos dyr og mennesker. Hos mus reproduserer NTG hypereralgesi/allodyni og en rekke atferdstrekk; effekten reverseres delvis av kjente antimigrenemedisiner. Modellen er mye brukt for primær screening av terapeutiske mål.
• NOP/nociceptin-systemet er et lovende mål mot smerte. NOP-reseptoren (nociceptin/orphanin FQ) modulerer smerteoverføring og stressresponser; agonister har vist smertestillende effekter i modeller av nevropatisk og inflammatorisk smerte, potensielt med lavere "opioid"-risiko. Preklinisk har Ro 64-6198 allerede vist seg å redusere NTG-indusert allodyni og lysfølsomhet hos mus, og effekten blokkeres av antagonisten SB-612111. Dette støttet ideen om å teste NOP-agonister spesifikt i sammenheng med migrene.
• Migrene handler ikke bare om smerte: sosiale funksjoner påvirkes. En rekke atferdsstudier på NTG-modeller har beskrevet forstyrrelser i sosial interaksjon/affektive endringer; derfor er det viktig å teste mål som kan påvirke både smerte og sosial atferd.
• Kartlegging av aktiverte nevroner: TRAP2/Ai9. Aktivitetsavhengig merking (TRAP2)-teknologi lar oss «merke» nevroner som aktiveres under en hendelse (for eksempel et anfall) og deretter visualisere fordelingen deres på tvers av hjernestrukturer – et nyttig verktøy for å se hvordan et legemiddel demper hyperaktiverte nettverk.
• Hva manglet før dette arbeidet. Til tross for signalene om at NOP-agonisme reduserer smertemanifestasjonene ved NTG-migrene, fantes det ingen systematisk analyse av sosial atferd og sammenligning av denne med kartet over hjernehyperaktivering hos begge kjønn. Den nye artikkelen i Neuropsychopharmacology tetter nettopp dette gapet.

Hva gjorde de?

• Migrenelignende symptomer ble indusert hos hann- og hunnmus ved en enkelt administrering av nitroglyserin (NTG).
• Mekanisk allodyni (periorbital og pote) og sosiale tester (trekammerparadigme, partnernyhet) ble vurdert.
• Mus fikk den selektive NOP-reseptoragonisten Ro 64-6198; noen dyr fikk den samtidige antagonisten SB-612111 for å teste spesifisiteten.
• Ved hjelp av TRAP2/Ai9-reportersystemet ble nevroner aktivert etter NTG merket, og aktiverings"kartet" ble sammenlignet med og uten Ro 64-6198.

Hva fant de?

• NTG forårsaket både smerte og sosiale underskudd hos begge kjønn. Ro 64-6198 reverserte disse effektene; NOP-blokade gjenopprettet delvis underskuddene.
• Smertelindring var kjønnsavhengig: Ro 64-6198 blokkerte tydelig allodyni hos menn; hos kvinner var den smertestillende effekten svakere, men legemidlet eliminerte sosiale forstyrrelser hos begge kjønn.
• På hjernenivå inkluderte NTG smerte- og sosialrelaterte nettverk (ACC, amygdala, hippocampus, hypothalamus, PAG hos kvinner, trigeminuskjerne hos begge kjønn). Denne hyperaktiveringen ble redusert av Ro 64-6198.
• Forfatterne har lastet opp rådataene til RepOD (Icm UW) for ny analyse.

Hvorfor er dette viktig?

• Migrene handler ikke bare om smerte. Sosial «funksjonshemming» – fra å unngå kontakter til å slutte i jobben – er et av de mest smertefulle aspektene for pasienter. Arbeidet gir en biologisk kobling mellom migrenelignende smerter, sosiale symptomer og NOP-signalering, og viser at disse koblingene kan treffes med ett enkelt mål.
• NOP-systemet (nociceptin/orphanin FQ) er en «fjerde» opioidlinje som er i stand til å modulere smerte, stress og sosialitet. Dyrestudier støtter det som et kandidatmål for migrenebehandling utenfor serotoninaksen (triptaner/gapanter).

Hvordan det kan fungere

Ro 64-6198 aktiverer NOP-reseptorer, som demper smerteoverføring i trigeminovaskulærkretsen og beroliger limbisk-kortikale kretser involvert i angst/sosial unngåelse. Reduksjon av NTG-indusert hyperaktivering i ACC, amygdala, hippocampus og PAG er en direkte nevral korrelat til den observerte atferdsforbedringen.

Restriksjoner

• Dette er en musemodell for akutt migrene. Den er gyldig, men beskriver ikke hele det kliniske bildet (aura, kronisk migrene, komorbid angst/depresjon).
• Ro 64-6198 er et legemiddel under utprøving; sikkerheten/effekten hos mennesker er ikke vist.
• Den uttalte kjønnsavhengigheten av smertestillende behandling antyder at klinikken må ta hensyn til kjønn og hormonell status.

Hva skjer nå?

• Å teste NOP-agonister i kroniske migrenemodeller og i kombinasjon med nåværende standarder (triptaner, CGRP-antagonister).
• Se etter biomarkører for respons (f.eks. ACC/amygdala-aktiveringsprofiler i fMRI hos mennesker).
• Å teste om NOP-modulering reduserer sosial ubalanse hos migrenepasienter – ikke bare smerteintensitet.

Kilde: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, en selektiv NOP-reseptoragonist, demper sosiale svekkelser assosiert med NTG-indusert migrene. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z