Proteomisk analyse avslører aldringsbaner i 13 menneskelige organer

Et internasjonalt forskerteam ledet av Det kinesiske vitenskapsakademiet har laget et proteomisk atlas over menneskelig aldring basert på 13 organer, som identifiserer vevsspesifikke biologiske klokker, feiljustering av transkriptom-proteom og utskilte proteiner som kan akselerere systemisk nedgang.

Bakgrunn: Hvorfor er dette viktig?

Organaldring er en nøkkelfaktor i sårbarhet for kroniske sykdommer. Tidligere var fokuset på plasmaproteiner og DNA-metylering, men systematisk kartlegging av proteinaldring på tvers av organer hadde ikke blitt gjort. Det nye proteomiske atlaset fyller dette gapet.

Hva forskerne gjorde

• I artikkelen «Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures» ( Cell journal) utførte forskerne en proteomisk analyse av flere vev som spenner over fem tiår med voksenliv.
• Prøver fra 76 personer i alderen 14 til 68 år ble analysert: totalt 516 vevsprøver + plasma.
• Høypresisjons massespektrometrisk profilering og parallell transkriptomisk analyse ble brukt.

Viktige resultater

Kvantitative data:

• Mer enn 12 700 proteiner fra kardiovaskulærsystemet, fordøyelsessystemet, immunsystemet, det endokrine systemet, luftveiene, huden og muskel- og skjelettsystemet ble målt.
• Nukleære og mitokondrielle proteiner var dominerende, spesielt i vev med høy metabolsk aktivitet.

Forstyrrelse av forbindelsen mellom RNA og proteiner:

• I alle organer observeres en reduksjon i korrelasjonen mellom mRNA- og proteinnivåer med alderen, spesielt i milt, lymfeknuter og muskler.
• Proteiner som er ansvarlige for syntese, folding og utnyttelse, ble også redusert: ribosomale underenheter, chaperoner, etc.

Proteintriade for aldring:

• Akkumulering av amyloidproteiner (SAA1, SAA2), immunoglobuliner og komplementfaktorer ble påvist.
• Forfatterne beskrev en amyloid-immunoglobulin-komplement-akse som driver betennelse og peker på et kollaps av proteinkvalitetskontroll i celler og dens kobling til systemiske problemer.

Biologisk klokke og organspesifikk aldring

• En proteomisk klokke ble konstruert for å estimere den biologiske alderen til ulike vev (ved bruk av elastisk nettoregresjon).
• Prognosenøyaktighet: Spearman-koeffisienter fra 0,74 til 0,95.
• TIMP3 (hemmer av metalloproteinaser) – ble inkludert i 9 organspesifikke modeller.
• De mest uttalte endringene er i aorta, spesielt mellom 45 og 55 år.

Sekreterte proteiner og interorganinteraksjoner

• Proteiner som forsterker aldring på systemisk nivå har blitt identifisert.
• CXCL12, et kjemokin assosiert med SASP (senescent sekretorisk fenotype), ble oppregulert i 9 vev.
• Aorta, milt og binyrer dukket opp som de viktigste kildene til kommunikasjon mellom organer med alderen.

"Senohab" er en kilde til aldringssignaler:

• 24 plasmaligand-reseptorpar assosiert med senescente celler ble identifisert.
• Aorta har blitt kalt «senohub» – den sentrale noden som initierer aldring mellom organer.

Eksempler på initiatormolekyler

• GAS6 (TAM-reseptorligand):

• Med alderen akkumuleres det i plasma og aorta.
• Forårsaker aldring av endotel- og glatte muskelceller, betennelse og forstyrrelse av angiogenese.
• Mus injisert med GAS6 viste vaskulær betennelse, redusert fysisk aktivitet og vevsdegenerasjon.

• GPNMB:

• Det forårsaket også markører for aldring, betennelse og redusert cellemigrasjon og evnen til angiogenese.
• Hos mus forverret det motorfunksjonen og økte vaskulær betennelse.

Ytterligere observasjoner

• Generell epigenetisk ustabilitet;
• Koordinert nedgang i mitokondriefunksjon;
• Ommodellering av proteinkomplekser;
• Et tidlig tegn på aldring kommer fra binyrene.

Konklusjon

Studien viser at vaskulært vev fungerer som sensorer og sendere av aldring, og utskilte proteiner (som GAS6 og GPNMB) fungerer som molekylære agenter for aldring mellom organer.

Det resulterende proteomiske aldringsatlaset er en ressurs som kan føre til nye tilnærminger innen diagnostisering av biologisk alder, forebygging og behandling av aldersrelaterte sykdommer.