Redusere overoppheting av dopamin: Eksperiment med nytt schizofreni-legemiddel

I Neuropsychopharmacology ble det vist at det eksperimentelle legemidlet evenamid, en selektiv blokkering av spenningsavhengige natriumkanaler, beroliger hippocampus, normaliserer hyperaktiviteten til dopaminneuroner og delvis korrigerer atferdssvikt i en nevroutviklingsmodell av schizofreni hos rotter (MAM-modell). En enkelt injeksjon på 3 mg/kg var nok til å redusere "overopphetingen" av pyramidale nevroner i ventral hippocampus (vHipp), returnere antallet spontant aktive dopaminceller i det ventrale tegmentale området (VTA) til det normale og forbedre gjenkjenningen av nye objekter; hos hanner forsvant også det sosiale sniffeunderskuddet. Lokal injeksjon av evenamid direkte i vHipp produserte den samme "antidopamin"-effekten, et hint om en mekanisme via hippocampus. Forfatterne antyder nøye at slik terapi kan påvirke positive, negative og kognitive symptomer fordi den treffer "oppstrømsnoden" i kjeden, og ikke bare D2-reseptorene.

Bakgrunn for studien

• Hva er problemet? Schizofreni er ikke bare vrangforestillinger og hallusinasjoner ("positive" symptomer), men også negative (apati, dårlig tale) og kognitive (hukommelse, oppmerksomhet). Klassiske legemidler blokkerer D2-reseptorer og undertrykker vanligvis positive symptomer best. De har liten effekt på "negativitet" og kognisjon, og fungerer ikke for alle pasienter.
• Et moderne syn på ovenfra-og-ned-kjeden. Det finnes økende bevis for at ventral hippocampus (vHipp) opererer i «høy hastighet» ved schizofreni. Denne hyperaktiveringen via basalgangliene «rokkerer» dopaminneuroner i VTA – og resulterer deretter i symptomer. Hvis du roer ned hippocampus, kan du normalisere dopamin og atferd.
• Hvorfor natriumkanaler? Hypereksitabiliteten til pyramidale nevroner støttes blant annet av strømmer gjennom spenningsavhengige natriumkanaler (VGSC). Legemidler som selektivt «beroliger» dem reduserer overdreven utladning og patologisk frigjøring av glutamat – uten å påvirke D2-reseptorene.
• Hva er evenamid? Et kandidatlegemiddel som selektivt modulerer VGSC og reduserer «støyen» i eksitatoriske kretser. Tanken er å redusere volumet i hippocampus slik at dopaminsystemet «nedstrøms» normaliseres. Klinisk studeres det som et tillegg til antipsykotika; her er en preklinisk dyrestudie.
• Hvorfor MAM-modellen ble valgt. Dette er en nevroutviklingsmodell av schizofreni hos rotter, hvor voksne avkom konsekvent viser:
  1. hyperaktiv vHipp,
  2. hyperdopaminergi (mer spontant aktive DA-nevroner i VTA),
  3. mangler i hukommelse og sosial atferd.
     Det vil si at modellen gjengir nøkkelleddene «hippocampus → dopamin → atferd» godt.
• Hovedspørsmålet i arbeidet er. Hvis vi spesifikt reduserer hippocampal hypereksitabilitet med dasenamid, vil det være mulig å:
  1. normalisere dopaminaktiviteten i VTA,
  2. forbedre hukommelse/sosial atferd,
  3. vise at applikasjonspunktet nettopp er vHipp (via lokale injeksjoner)?
• Hvorfor dette er nødvendig i praksis. Hvis tilnærmingen fungerer hos mennesker, kan den utfylle standardregimer og bedre dekke negative og kognitive symptomer – der D2-blokade tradisjonelt er et «svak punkt».

Hva gjorde de?

• En validert MAM-modell for schizofreni ble brukt: drektige rotter ble injisert med metylazoksymetanol (MAM) på dag 17; voksne avkom rekapitulerer viktige patofysiologiske trekk: ventral hippocampus hyperaktivitet → VTA-hyperdopaminergi, kognitiv og sosial svekkelse.
• Elektrofysiologi ble registrert i VTA og vHipp hos voksne menn og kvinner, ny objektgjenkjenning og sosial tilnærming ble testet, og systemisk administrering av dazenamid (3 mg/kg, ip) ble sammenlignet med lokale injeksjoner i vHipp (1 μM).

Viktige resultater

• Dopaminnivået gikk tilbake til det normale. MAM-rotter har vanligvis «ekstra» spontant aktive DA-nevroner i VTA; dazhenamid reduserte dette tallet til kontrollverdier hos begge kjønn. Lokal injeksjon i vHipp hadde samme effekt, noe som indikerer at «applikasjonspunktet» faktisk er i hippocampus.
• Hippocampus har kjølt seg ned. Hos MAM-dyr "avfyres" vHipp oftere; legemidlet reduserte avfyringshastigheten til pyramideformede nevroner.
• Hukommelse og sosialitet. Systemisk daezinamid gjenopprettet gjenkjenningshukommelsen hos menn og kvinner; sosiale underskudd var uttalte hos menn og forsvant etter behandling.

Hvorfor er dette viktig?

• Schizofreni er mer enn bare «positive» symptomer. Klassiske antipsykotika undertrykker stort sett vrangforestillinger/hallusinasjoner via D2-blokade; negative og kognitive symptomer forblir ofte. «Top-down»-ideen om å roe ned hippocampus, som «rokkerer» dopaminsystemet, har fått fotfeste i årevis. Dagenamid, som en natriumkanalmodulator og glutamatfrigjøringsreduserende middel, passer godt til denne logikken.
• Presisjon av treff. Det faktum at lokal injeksjon i vHipp normaliserer dopamin i VTA er et sterkt argument: legemidlet virker på kretsnivå, ikke «generelt i hjernen». Dette er en viktig milepæl for utviklingen av legemidler som retter seg mot hippocampal hypereksitabilitet som den «øvre bryteren» for psykose.

Hva er dette legemidlet, og hvor i klinikken finnes det?

• Dagenamid er en selektiv VGSC (natriumkanal)-blokker som reduserer hypereksitabilitet og unormal glutamatfrigjøring. Den skåner D2 og andre viktige CNS-mål. I tidlige studier som et tillegg til antipsykotika viste det signaler om effekt og ble godt tolerert hos pasienter med utilstrekkelig respons/resistens. En fase III-studie (ENIGMA-TRS) pågår for tiden. Viktig: Denne artikkelen er en preklinisk studie på gnagere, ikke et bevis på klinisk nytte.

En skje med realisme

• Dette er en modell, ikke en sykdom hos mennesker: effekter på hukommelse/sosial atferd hos rotter er ikke en garanti for klinisk utfall. RCT-studier er nødvendige der de primære endepunktene er negative og kognitive symptomer, samt langsiktig sikkerhet.
• I modellen ble kjønnsforskjellene delvis bevart (den sosiale defekten var hos menn) - i klinikken er forskjeller etter kjønn, stadium og type forløp også mulige.

Hva skjer nå?

Forskerne foreslår å teste daeghenamid i design som retter seg mot kognitive/negative symptomer og validere hippocampus → dopamin-hypotesen hos mennesker ved hjelp av nevroavbildning og nevrofysiologi (fMRI/MEG, EEG-biomarkører for hypereksitabilitet). Parallelt, seleksjon av biomarkører: hvem som «lever» mest på vHipp→VTA-aksen og kan dra nytte av en slik mekanisme.

Konklusjon

I en gnagermodell av schizofreni demper dagenamid den hippocampale «overopphetingen» som holder dopaminsystemet «støyende», og forbedrer atferd. Dette forsterker ideen om at for å utvide effekten av terapi utover positive symptomer, er det verdt å fokusere høyere opp i kretsen, ikke bare på D2-reseptorene. Nå er det tid for kliniske studier.