Ny bruk av legemidler som er godkjent for mennesker til behandling av prionsykdommer

Prioner er unormale patogener som kan overføres og forårsake at visse normale cellulære proteiner folder seg feil. Prionsykdommer er den generelle betegnelsen på en gruppe uhelbredelige og dødelige nevrodegenerative sykdommer som ikke bare rammer mennesker, men også ville dyr og husdyr. Disse sykdommene inkluderer Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) hos mennesker, bovin spongiform encefalopati (BSE, eller «kugalskap») hos storfe og kronisk avmagringssvikt (CWD), som rammer hjort, elg og elger.

Den viktigste hendelsen i disse sykdommene er omdannelsen av prionproteinet (PrPC) fra sin normale form til en patologisk struktur (PrPSc) som er giftig for nevroner og kan selvreplikere seg ved å binde seg til ukonverterte PrPC-molekyler. Denne selvreplikerende evnen gjør disse feilfoldede proteinene smittsomme, med enorme folkehelsemessige konsekvenser.

I en ny studie identifiserte forskere fra Boston Universitys Chobanian and Avdisian School of Medicine 10 forbindelser som var i stand til å redusere PrPSc-nivåer i infiserte celler, og viste at de mest potente molekylene også kunne forhindre toksisiteten som ble sett når PrPSc ble påført dyrkede nevroner.

«Spennende nok er fem av disse molekylene allerede i medisinsk bruk: rimcazol og haloperidol for behandling av nevropsykiatriske tilstander, (+)-pentazocin for behandling av nevropatisk smerte, og SA 4503 og ANAVEX2-73 i kliniske studier for behandling av henholdsvis iskemisk hjerneslag og Alzheimers sykdom», forklarte hovedforfatter Robert SS Mercer, Ph.D., professor i biokjemi og cellebiologi ved skolen.

Forskerne studerte først antiprionegenskapene til disse molekylene fordi de var kjent for å binde seg til sigmareseptorer (σ1R og σ2R), som man antok var involvert i prionproliferasjon. Ved hjelp av gen-knockout-teknologi (CRISPR) fant de ut at sigmareseptorer ikke var målene for disse legemidlene på grunn av deres antiprionegenskaper.

Ved å bruke Neuro2a (N2a)-celler fra en eksperimentell prioninfisert modell ble cellene eksponert for økende konsentrasjoner av hvert legemiddel, og PrPSc-nivåene ble bestemt. De brukte deretter CRISPR-teknologi til å «redigere» σ1R- og σ2R-genene slik at de ikke lenger kodet for proteinet, og fant at dette ikke hadde noen effekt på reduksjonen i PrPSc-nivåer sett med legemidlene. Dette førte til at de konkluderte med at σ1R og σ2R ikke var ansvarlige for antiprioneffektene til disse legemidlene. De testet deretter disse legemidlenes evne til å hemme omdannelsen av PrPC til PrPSc og fant at de ikke hadde noen effekt på disse reaksjonene utenfor cellene, noe som indikerer at et annet protein var involvert i legemidlenes virkning.

Prionsykdommer har enorme folkehelsemessige implikasjoner, fra sikkerheten til blodtilførselen til riktig desinfeksjon av kirurgiske instrumenter som brukes i nevrokirurgi, sa forskerne. «Fra et klinisk perspektiv mener vi at denne studien har identifisert antiprionegenskaper i legemidler som allerede har vist seg å være trygge for bruk hos mennesker. På grunn av dette, spesielt gitt mangelen på effektive behandlinger for disse sykdommene, kan disse forbindelsene brukes på nytt for å behandle prionsykdommer», sa seniorforfatter av studien David A. Harris, MD, PhD, professor og leder for Institutt for biokjemi og cellebiologi ved skolen.

Disse resultatene er publisert på nett i tidsskriftet ACS Chemical Neuroscience.