"Stam" T-celler kan være årsaken til ulcerøs kolitt

Forskere ved La Jolla Institute for Immunology (LJI) har oppdaget at en uvanlig populasjon av T-celler kan forårsake skadelig betennelse hos personer med ulcerøs kolitt, en autoimmun sykdom som skader tykktarmen.

Deres nye studie, som nylig ble publisert i tidsskriftet Nature Immunology, er den første som viser en sammenheng mellom «stam»-T-celler og ulcerøs kolitt hos pasienter.

«Vi har identifisert en populasjon av T-celler som kan være viktige for sykdom og bidra til tilbakefall hos pasienter med ulcerøs kolitt», sier LJI-professor Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, som ledet studien sammen med professor Mitchell Kronenberg, PhD.

Forskerne håper å kunne målrette denne T-cellepopulasjonen med medikamentell behandling i fremtiden. «Disse cellene kan være et svært viktig mål for behandling av ulcerøs kolitt og kanskje andre autoimmune sykdommer», sier Kronenberg.

Forskning på opprinnelsen til ulcerøs kolitt

T-celler hjelper normalt kroppen med å bekjempe patogener som virus og bakterier. Ved autoimmune sykdommer angriper T-celler feilaktig friskt vev. Hos pasienter med ulcerøs kolitt forårsaker T-celler kronisk betennelse i tykktarmen, noe som fører til alvorlig vevsskade og potensielt farlige komplikasjoner. Omtrent halvparten av pasientene responderer på behandling, men tilbakefall er svært vanlig.

For den nye studien kombinerte LJI-teamet sin ekspertise innen immunologi, cellebiologi og genomikk for å svare på et viktig spørsmål: Hvor kommer alle disse skadelige T-cellene fra?

Vanlige T-celler samhandler med målene sine (som virusantigener) og blir over tid dysfunksjonelle eller dør til og med når de stimuleres på nytt. Kroppen ønsker at T-celler skal nedgradere aktiviteten sin eller dø etter å ha gjort jobben sin for å forhindre unødvendig betennelse.

Men T-stamceller har funnet en måte å fornye seg selv på. «Disse cellene kan fornye seg selv og gi opphav til stamceller så vel som virkelig patogene celler», sier Kronenberg.

Et kjennetegn ved noen stamceller og T-stamceller er TCF1-genet, som kontrollerer uttrykket av mange andre gener. Tidligere studier har vist at disse T-stamcellene er vanlige i dyremodeller av autoimmune sykdommer, inkludert diabetes og ulcerøs kolitt.

Da forskerne så på genene som ble uttrykt av disse T-stamcellene, fant de ut at TCF1-genet var et signaturtrekk som skilte disse cellene fra andre typer T-celler.

Detaljert studie av pasienter

LJI-forskere studerte vevsprøver fra tykktarmen fra pasienter med ulcerøs kolitt. De så nøye på transkriptomene til T-celler for å bestemme hvilke gener som var aktive i disse cellene.

Dette gjorde det mulig for forskerne å identifisere ulike undertyper av T-celler i det berørte vevet. Hos pasienter med ulcerøs kolitt var det en stor populasjon av stam-T-celler i tykktarmen, spesielt i betente områder.

Denne korrelasjonen betydde ikke nødvendigvis at stamceller forårsaket sykdommen. For å finne ut om de var synderen, vendte forskerne seg til dyremodeller og så på genomene til T-celler i tarmen til mus med kolitt. De fant ut at stamcellene sannsynligvis var forløperne til flere typer patogene T-celler.

Forskerne viste også at de kunne indusere ulcerøs kolitt ved å gjentatte ganger injisere T-stamceller i friske mus. Disse cellenes evne til å opprettholde patogent potensial illustrerer deres "stam"-funksjon.

Forskerne modifiserte deretter noen av stam-T-cellene til å være mye mindre stam-lignende ved å slette TCF1-genet. Da de overførte disse cellene til musemodeller av ulcerøs kolitt, hadde musene færre patogene T-celler.

Musedataene styrket ideen om at disse stamcellene kan være ansvarlige for å opprettholde ulcerøs kolitt og forårsake tilbakefall hos mennesker.

«I en musemodell av kolitt kunne vi vise at T-stamceller er nødvendige for å opprettholde sykdommen», sier Kronenberg. «Disse cellene kan være faktoren som kontinuerlig opprettholder betennelse ved gjentatt antigenstimulering.»

Forskerne understreker at de nåværende funnene er grunnleggende vitenskapelige oppdagelser. «De krever omfattende validering før de kan føre til terapeutiske inngrep hos mennesker», sier Vijayanand.

Vijayanand er spesielt interessert i å studere T-stamceller hos pasienter med ulcerøs kolitt som får tilbakefall, samtidig som han forsker på å målrette disse cellene i fremtiden.

Kronenberg håper forskningen vil føre til nye behandlinger for ulcerøs kolitt som vil hjelpe flere pasienter og redusere risikoen for tilbakefall. Han mener at ny forståelse av T-stamceller også kan bidra til å kaste lys over opprinnelsen til andre autoimmune sykdommer.