Største studie av familier med TTN-mutasjoner forklarer hvem som vil utvikle kardiomyopati og når

Et internasjonalt team ledet av Victor Chang Heart Institute analyserte data fra 3158 personer fra 1043 familier med mutasjoner i TTN, den vanligste genetiske faktoren for dilatert kardiomyopati (DCM). Bærere av avkortede varianter av TTN hadde 21 ganger høyere risiko for DCM enn sine slektninger uten mutasjonen. Men det er ikke bare genomet som betyr noe: overvekt, høyt alkoholforbruk, samt hypertensjon og type 2-diabetes forskjøv sykdomsutbruddet til en tidligere alder; en historie med atrieflimmer doblet omtrent sjansene for å oppleve DCM. Arbeidet ble publisert i European Heart Journal.

Bakgrunn for studien

• Hva snakker vi om? Dilatert kardiomyopati (DCM) er når venstre hjertekammer strekker seg og svekkes, noe som fører til at pumpefunksjonen reduseres. Dette er en av de vanligste årsakene til hjertesvikt og implantasjon av hjertestartere.
• TTN-genet og dets avkortede varianter. TTN koder for titin, et gigantisk sarkomerfjærprotein. Avkortede varianter av TTN (TTNtv) – når proteinet brytes av for tidlig – er den vanligste genetiske årsaken til familiær DCM. Men det er en nyanse: TTNtv finnes også hos noen friske mennesker, og deres «skadelighet» avhenger av regionen av genet der bruddet oppsto (eksoner som aktivt brukes i hjertet er viktige), samt av bakgrunnsfaktorer.
• Hvorfor noen bærere er "dekket" og andre ikke. TTNtv har ufullstendig penetrans: det er en risiko, men debutalder og alvorlighetsgrad varierer mye. Mistenkt over lang tid: kroppsvekt og metabolsk profil, alkohol, arteriell hypertensjon, diabetes mellitus, episoder med myokarditt/virusinfeksjoner, tung cellegiftbehandling, graviditet/fødselsperiode, samt rytmeforstyrrelser (for eksempel atrieflimmer) som en "ledsager" og mulig akselerator av hendelser.
• Det som var uklart så langt. Det finnes mange kasusrapporter og små familieserier, men store, systematiske data om hvor mye hver modifiserbare faktor endrer risikoen og hvor mange år den fremskynder manifestasjonen har manglet. Dette gjør det vanskelig å:
  • snakke til familier på det forståelige språket om «personlig risiko»;
  • forstå hvem og når man skal øke overvåkingen (ekkokg/MR, rytmeovervåking);
  • planlegge tidlige tiltak (fra streng blodtrykks- og vektkontroll til diskusjon av forebyggende strategier).
• Hvorfor trenger vi et stort familieregister? Bare i store kohorter av slektninger med samme mutasjon kan vi:
  • skille påvirkningen av selve mutasjonen fra påvirkningen av livsstil og komorbiditeter;
  • ta hensyn til kjønn og alder;
  • å forbedre «risikokartet» og gjøre det anvendelig i reell screening- og forebyggingspraksis.
• Den praktiske betydningen av slikt arbeid. Hvis vi vet at risikoen for å være bærer av TTNtv øker, spesielt med en kombinasjon av for eksempel overvekt + høyt alkoholinnhold + hypertensjon, kan vi bygge en personlig plan på forhånd: tidlig overvåking, aggressiv behandling av risikofaktorer, forsiktighet med kardiotoksiske belastninger og en bevisst tilnærming til rytmeforstyrrelser. Dette opphever ikke genetikken, men gir innflytelse over tid og alvorlighetsgrad av debuten.

Hva gjorde de egentlig?

• Vi rekrutterte den største familiekohorten hittil med bekreftede TTN-mutasjoner: 3158 deltakere fra 1043 familier i Australia, Nord-Amerika, Europa, Storbritannia og Sør-Korea. Alle ble klinisk vurdert og genetisk testet. Vi koblet deretter mutasjonstype og alder ved diagnose til medisinske og atferdsmessige risikofaktorer (hypertensjon, koronar hjertesykdom, fedme, diabetes, skjoldbruskkjertelsykdom, alkohol, fysisk aktivitet osv.).
• Nøkkeltall: DCM-risiko hos TTNtv x21-bærere vs. genetisk nære familiemedlemmer uten mutasjonen; menn ble diagnostisert tidligere enn kvinner.
• En viktig «merknad i margen»: Til de tidligere «genetiske» arbeidene la forfatterne til en analyse av modifiserbare faktorer. Overvekt og høyt alkoholforbruk, samt hypertensjon og diabetes, fremskyndet sykdomsutbruddet; atrieflimmer var assosiert med en dobbel økning i risiko.

Hvorfor er dette viktig?

• DCM er vanlig – omtrent 1 av 250 personer – og fører ofte til hjertesvikt og plutselig hjertestans. Å forstå hvem i familien som er «i faresonen» kan bidra til tidlig overvåking og forebygging.
• TTN kan testes «med blod». Det finnes tester for avkortede varianter av TTN, noe som gjør det tydeligere hvor høy en bærers risiko er og hvilke vaner og sykdommer som er spesielt farlige i forbindelse med denne mutasjonen.
• Forfatterne understreker at arv ikke er en dødsdom. Atferdsendringer (vekttap, alkoholkontroll), behandling av komorbide tilstander og tidlig tilgang til hjertebehandling kan potensielt forsinke hjertekarsykdom i årevis og tiår – noe som bør testes i fremtidige forebyggende studier.

Hva betyr dette i praksis (hvis en TTN-mutasjon allerede er funnet i familien)

• Familier og leger: TTNtv-bærere har fordel av regelmessig ekkokardiografi/MR-overvåking, rytmeovervåking, strengt arbeid med risikofaktorer (blodtrykk, vekt, sukker) og moderasjon i alkoholinntaket. Dette handler ikke om et «sterilt liv», men om å redusere den totale belastningen på hjertet.
• For klinikere: resultatene støtter personlig bærerscreening (med hensyn til kjønn og komorbiditet) og utforming av tidlige intervensjoner hos asymptomatiske pasienter: når og til hvem man skal foreskrive behandling før symptomer er et åpent spørsmål som nå kan testes.

Viktige ansvarsfraskrivelser

• Studien er observasjonsbasert: den viser assosiasjoner, ikke årsakssammenheng. Det er fornuftig å overvåke livsstil og komorbiditeter, men artikkelen gir ikke en «kur mot DCM for alltid».
• Dette gjelder spesifikt familiære tilfeller assosiert med TTN; funnene er ikke fullt ut anvendelige på andre gener og «sporadiske» kardiomyopatier.
• Pressemeldinger og nyhetsartikler gir detaljer, men hele artikkelen er for øyeblikket tilgjengelig på nett på DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (siden før publisering er allerede tilgjengelig). Følg med på den endelige versjonen for alle metodologiske detaljer.

Konklusjon

TTN-genet øker risikoen for DCM betraktelig, men når sykdommen manifesterer seg avhenger i stor grad av hjertets tilstand – vekt, trykk, sukker, alkohol og samtidige diagnoser. Og dette er gode nyheter: vi kan påvirke deler av risikoen i dag, og vitenskapen legger grunnlaget for tidlig forebyggende behandling hos bærere.

Kilde og detaljer: pressemateriell fra Victor Chang Cardiac Research Institute og nyheter om publiseringen i European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).