Studie avslører mekanisme for resistens mot immunterapi ved glioblastom

En sjelden, dødelig kreftcelle er resistent mot immunterapi. Nå kan forskere ha funnet årsaken, noe som kan bane vei for en ny type behandling.

Immunterapi har blitt en medisinsk suksess, og lar leger behandle og til og med kurere noen kreftformer som en gang ble ansett som dødelige. Men dette gjelder ikke for alle kreftformer. Den aggressive hjernekreften glioblastom motstår behandling. Inntil nå har forskerne ikke visst hvorfor, sier en av forskerne som er involvert i den nye studien fra Københavns Universitet.

«Ved å mutere, dvs. endre DNA-et sitt, kan kreftceller bli resistente mot behandling. Glioblastomceller oppfører seg imidlertid annerledes under immunterapi», sier klinisk professor og teamleder ved Biotechnology Research and Innovation Center (BRIC) Joachim Lütken Weischenfeldt. Hans nye studie, publisert i tidsskriftet Neuro-Oncology, beskriver tumorcellenes respons på immunterapi.

Hvert år får rundt 300 dansker diagnosen den sjeldne kreftformen glioblastom. «Ved å undersøke og sammenligne tumormateriale før og etter behandling med immunterapi, kunne vi identifisere en gruppe pasienter der tumorcellenes utseende hadde endret seg. Cellene hadde rett og slett fått et annet «kappe»», forklarer Joachim Lütken Weischenfeldt.

I stedet for å mutere, en prosess som krever endring av en celles DNA og tar lang tid, endret tumorcellene ganske enkelt utseende og oppførsel.

«Disse cellene, som kan endre utseende for å ligne en bestemt celletype som finnes i beinmarg, er ekstremt plastiske», forklarer Weishenfeldt.

«Men det var ikke bare kreftcellene som forandret seg. Vi så også betydelige endringer i makrofager og T-celler, som vanligvis bidrar til å drepe kreftceller.»

Ubehandlede kreftceller kan vanligvis beskytte seg mot T-celleangrep. Immunterapi forhindrer dette.

«Hos pasienter med glioblastom gjorde ikke immunterapi kreftcellene ute av stand til å forsvare seg mot T-celleangrep. Resultatene våre viser at de kan angripe T-celler med signaler og dermed «slite dem ned»,» sa Weishenfeldt.

Med andre ord kan glioblastomceller unngå immunterapi ved å endre utseendet sitt, noe som gjør behandlingen ineffektiv, og forsvare seg mot T-celleangrep ved å utmatte dem. Denne kombinasjonen gjør glioblastom resistent mot immunterapi og kroppens naturlige forsvar, noe som gjør det til en svært aggressiv krefttype.

En sjelden, men dødelig kreftform « Glioblastom er den mest aggressive typen hjernesvulst hos voksne, med kortsiktig overlevelse. Vi trenger desperat nye, effektive behandlinger», sier Weishenfeldt.

Han håper den nye forskningen vil åpne veien for nye behandlinger som kan bekjempe glioblastoms unike resistensmekanismer.

«Når disse tumorcellene endrer utseende, uttrykker de forskjellige proteiner. Og fordi disse proteinene vil være unike for disse cellene, bør det være mulig å målrette dem», konkluderer han.

Dette ville innebære å bruke glioblastoms smarte forsvarsmekanismer mot seg selv. Det vil imidlertid ta litt tid før slike behandlinger blir tilgjengelige for pasienter.

«Det er vanskelig å utvikle en behandling som kun retter seg mot en spesifikk type kreftcelle, så det vil ta tid å finne den rette balansen og kunne bekjempe svulsten uten alvorlige bivirkninger», forklarer Weishenfeldt.

Det neste steget for Weischenfeldt og kollegene hans blir å forsøke å identifisere andre plastiske kreftformer der behandlingssvikt ikke helt kan forklares med genetiske mutasjoner.

"Konseptuelt sett antyder denne studien en annen tilnærming til kreftbehandling. Ideen er å fokusere på kreftcellenes plastisitet, det vil si deres evne til å endre utseende og samhandle med omkringliggende celler, inkludert T-celler og makrofager."

«Dette kan være et første skritt mot mer personlige behandlinger for pasienter med aggressive kreftformer som glioblastom, som vi desperat trenger nye behandlinger for.»