Studie forklarer hvorfor astma, hjerteinfarkt og andre tilstander ofte oppstår tidlig om morgenen

Forskere i laboratoriet til professor Gad Asher ved Weizmann Institute of Science har gjort en stor oppdagelse: en nøkkelkomponent i døgnrytmen, et protein kalt BMAL1, regulerer kroppens respons på oksygenmangel. Funnene, publisert i Cell Metabolism, bidrar til å forklare hvorfor mange oksygenmangeltilstander er tidsavhengige.

Rollen til døgnrytmer og oksygenmangel

Døgnrytmer er en 24-timers intern molekylær mekanisme som regulerer prosesser i hver celle i kroppen. Proteinet BMAL1, kjent som cellens «klokke», samhandler med et annet nøkkelprotein, HIF-1α, som aktiveres når det mangler oksygen.

• HIF-1α: Ved normale oksygennivåer blir dette proteinet raskt ødelagt. Ved mangel stabiliserer, akkumulerer og aktiverer HIF-1α gener som hjelper til med å tilpasse seg hypoksi.
• BMAL1: Forskning har vist at dette døgnrytmeproteinet ikke bare forbedrer HIF-1α-funksjonen, men også spiller en uavhengig rolle i kroppens respons på oksygenmangel.

Eksperimenter med mus

For å studere forholdet mellom døgnrytmer og responsen på hypoksi, skapte forskerne tre grupper med genmodifiserte mus:

1. HIF-1α ble ikke produsert i levervev.
2. Produserte ikke BMAL1.
3. Begge proteinene ble ikke produsert.

Resultater:

• Da oksygennivået falt, forhindret fraværet av BMAL1 akkumulering av HIF-1α, noe som svekket den genetiske responsen på hypoksi.
• Mus som manglet begge proteinene hadde lav overlevelsesrate avhengig av tidspunktet på døgnet, med dødelighet spesielt høy om natten.

Konklusjoner: BMAL1 og HIF-1α spiller en nøkkelrolle i å beskytte kroppen mot hypoksi, og døgnrytmer er direkte relatert til kroppens respons på oksygenmangel.

Leverpatologi og forbindelsen med lungene

Hos mus uten begge proteinene i leveren fant forskerne lave oksygennivåer i blodet selv før eksponering for hypoksi, noe som vekker mistanke om at dødsfallene var relatert til nedsatt lungefunksjon.

• Disse musene utviklet hepatopulmonalt syndrom, en tilstand der blodårene i lungene utvider seg, noe som øker blodstrømmen, men reduserer effektiviteten av oksygenopptaket.
• Analysen viste økt produksjon av nitrogenoksid i lungene, noe som økte vasodilatasjonen (utvidelse av blodårene).

Studiens betydning

1. Sykdommens kronobiologi: Funnene forklarer hvorfor pasienter med hypoksi eller sykdommer som astma eller hjerteinfarkt blir verre på bestemte tider av døgnet.
2. Sykdomsmodeller: Mus som mangler HIF-1α og BMAL1 har blitt den første genetiske modellen som studerer hepatopulmonalt syndrom, noe som åpner for nye behandlingsmuligheter.
3. Behandlingsmuligheter: Studien antyder at målrettede legemidler som regulerer proteiner involvert i kommunikasjon mellom lever og lunge kan være et nytt behandlingsalternativ.

«Vi har så vidt begynt å forstå de komplekse mekanismene som knytter sammen døgnrytmer, hypoksi og interaksjoner mellom organer», sa professor Asher. «Disse oppdagelsene kan føre til nye behandlinger for sykdommer forbundet med oksygenmangel.»