Studie viser hvordan HPV omprogrammerer immunceller for å hjelpe kreftvekst

Et team fra Norris Cancer Center ved Keck School of Medicine (USC) har vist hvordan humant papillomavirus type 16 (HPV16) hjelper svulster med å unngå immunforsvarets overvåking. To onkoproteiner av viruset, E6 og E7, får celler i mikromiljøet til å skille ut interleukin-23 (IL-23). Dette signalet hemmer T-celler fra å drepe infiserte celler og kreftceller. I en musemodell forsterket blokkering av IL-23 effekten av en terapeutisk HPV-vaksine betydelig, noe som forlenget overlevelsen sammenlignet med begge strategiene alene.

Bakgrunn for studien

Humant papillomavirus (HPV), spesielt HPV16-stammen, er den viktigste årsaken til livmorhalskreft og en betydelig andel av svulster i orofaryngea. Den forebyggende vaksinen Gardasil-9 beskytter pålitelig, men bare før infeksjon, så terapeutiske vaksiner utvikles aktivt for de som allerede er smittet og syke, med det formål å trene T-celler til å gjenkjenne virale antigener (E6/E7) og ødelegge svulsten. Deres kliniske effektivitet er fortsatt begrenset og variabel, noe som tvinger oss til å lete etter årsakene til "immunhemming" direkte i svulstens mikromiljø og måter å omgå den på.

HPV-positive svulster har velbeskrevne immununnvikelsesmekanismer: E6/E7-onkoproteiner omprogrammerer vertscellens signalveier, endrer cytokinbalanser og fremmer et "kaldt" mikromiljø – med lav cytotoksisk T-celleaktivitet og en overvekt av undertrykkende populasjoner. E6/E7 har tidligere vist seg å forsterke proinflammatoriske, men immunsuppressive signaler (som IL-6) og dempe deler av den medfødte responsen; det nye USC-arbeidet fokuserer på rollen til IL-23 som en nøkkelkobling der E6/E7 "omprogrammerer" omkringliggende celler og svekker T-celletrykket på svulsten. Det er denne "E6/E7 → ↑IL-23 → T-cellehemmings"-kretsen som kan forklare hvorfor terapeutiske vaksiner ikke fungerer til sitt fulle potensial.

En praktisk viktig detalj: IL-23-aksen er allerede tilgjengelig for legemidler. Monoklonale antistoffer mot p19-subenheten til IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) og mot p40 (ustekinumab, IL-12/23) har lenge vært brukt ved psoriasis og andre immuninflammatoriske sykdommer, har klare doseringsregimer og en sikkerhetsprofil. Dette skaper en «snarvei» til testing av kombinasjonsstrategier innen onkologi: en terapeutisk vaksine mot HPV + IL-23-blokade for å fjerne den lokale immunbremsen i svulsten.

Fra et klinisk perspektiv er neste steg åpenbart: å bekrefte hos mennesker at IL-23-hemming virkelig «løser hendene» på vaksineinduserte T-celler og forbedrer kontrollen av HPV-assosierte svulster (livmorhals, orofarynx). USC-forfatterne peker eksplisitt på en slik plan og understreker at foreløpige resultater ble oppnådd i cellesystemer og mus. Derfor er det behov for tidligfasestudier med inklusjonsbiomarkører (IL-23-nivåer, E6/E7-signaturer) og gjennomtenkte endepunkter (T-celleinfiltrasjon, klinisk respons, overlevelse). I et bredere perspektiv kan IL-23-aksen også være relevant for en delmengde av ikke-HPV-svulster der dette cytokinet er forhøyet, men dette vil kreve separat validering.

Hvorfor er dette viktig?

HPV16 er den viktigste kreftfremkallende stammen av viruset: den er ansvarlig for mer enn halvparten av tilfellene av livmorhalskreft og omtrent 90 % av HPV-assosierte halssvulster. Den forebyggende vaksinen Gardasil-9 gir utmerket beskyttelse – men bare før smitte. Derfor tester verden aktivt terapeutiske vaksiner (for de som allerede er smittet og syke), som har som formål å trene T-celler til å gjenkjenne E6/E7-proteiner og angripe svulsten. Effektiviteten deres er fortsatt ujevn – en ny studie forklarer en av årsakene og foreslår en kombinasjon: vaksine + IL-23-blokker.

Hvordan det fungerer (mekanismen i tre trinn)

1. Virale proteiner E6/E7 → IL-23-frigjøring. Svulsten og de omkringliggende cellene blir «omkoblet» til en proinflammatorisk, men immunsuppressiv modus.
2. IL-23 → T-cellehemming. T-celler prolifererer og cytotoksiserer verre – svulsten vokser.
3. IL-23-blokade → vaksine «fritt spill». Antistoffer mot IL-23 gjenoppretter funksjonaliteten til T-celler; hos mus er kombinasjonen med vaksinen sterkere enn begge metodene alene.

Hva ble egentlig vist

Forskerne implanterte HPV16-svulster i mus og administrerte en terapeutisk vaksine, som induserte spesialiserte T-celler mot virale antigener. I et reagensrør reduserte tilsetning av IL-23 disse T-cellenes evne til å dele seg og drepe målet sitt. I levende modeller økte nøytralisering av IL-23 antallet dreper-T-celler i svulsten; kombinasjonen med vaksinen fremkaller en kraftigere immunrespons og lengre overlevelse enn begge metodene alene. Parallelt sporet forskerne nøyaktig hvordan E6/E7 øker IL-23 ved å analysere RNA og kromatin.

Oversettelse til klinisk språk

Den gode nyheten: IL-23-hemmere er allerede godkjent av FDA (for psoriasis, etc.), noe som fremskynder veien til kliniske studier innen onkologi – i kombinasjon med terapeutiske HPV-vaksiner. Logikken er enkel: vaksinen skaper «skarpe» T-celler, og anti-IL-23 hindrer svulsten i å slå dem av. Forfatterne utvikler allerede sin egen vaksinekandidat og planlegger å teste kombinasjonen.

Kontekst og grenser

Dette er preklinisk: cellesystemer og mus. Før mennesker finnes det trinn for sikkerhet og studiedesign (doser, pasientutvelgelse, inklusjonsbiomarkører). Uavhengige nyhetsrapporter understreker imidlertid at mekanismen til IL-23 som en "brems" på T-celler i HPV-svulster ser overbevisende ut, og kombinasjonsstrategien er rimelig.

Hvem er dette spesielt relevant for?

• Pasienter med HPV-assosiert livmorhals- og orofaryngeal kreft der E6/E7 → IL-23 signatursignalveien uttrykkes.
• De som deltar eller planlegger å delta i terapeutiske HPV-vaksinestudier (kombinasjoner med anti-IL-23 kan være neste bølge).
• Potensielt - noen ikke-HPV-svulster (f.eks. noen blære- eller testikkelsvulster) der IL-23 er forhøyet, men dette gjenstår å bli testet.

Hva som vil være viktig i fremtidig forskning

• Klinisk studiedesign: valg av endepunkter (T-celleinfiltrasjon, virusclearance, tumorrespons), vaksine → anti-IL-23 eller omvendt behandlingsregime.
• Seleksjonsbiomarkører: IL-23-nivåer, E6/E7-ekspresjon, transkripsjonssignaturer for varm/kald tumor.
• Kombinasjoner som er bredere enn vaksiner: anti-PD-1/PD-L1, lokale adjuvanser, strålebehandling – hvordan kombinere synergier på riktig måte.
• Risiko for immunsuppresjon: kontroll av infeksjoner og eksaserbasjoner forbundet med IL-23-hemmere ved langvarig bruk.

Kort sagt: hva du bør ta med deg

• HPV16 «gjenopplærer» tumormikromiljøet via IL-23, og slår av antitumor-T-celler.
• IL-23-blokade hos mus forsterker virkningen av en terapeutisk HPV-vaksine og forlenger overlevelsen.
• En hurtigvei til klinikken er i ferd med å dukke opp: IL-23-hemmere er allerede på markedet (for andre indikasjoner).
• Neste trinn er kombinasjonskliniske studier på mennesker.

Kilde: Keck School of Medicine, pressemelding fra USC (19. august 2025).