Studie knytter protein som skilles ut av blodårer til medikamentresistent kreft

Kreft er en av de ledende dødsårsakene verden over. En av hovedgrunnene til at kreft er en så dødelig sykdom, er kreftcellenes evne til å bli resistente mot legemidler.

Etter flere tiår med medisinsk forskning har forskere kommet til den forståelsen at ondartede svulster ofte inneholder en spesiell populasjon av celler kalt kreftstamceller (CSC-er). I likhet med normale stamceller kan CSC-er selvreplikere og differensiere til forskjellige celletyper i svulsten, og spille viktige roller ikke bare i svulstvekst og metastase, men også i utviklingen av medikamentresistens.

Dessverre har det vist seg utfordrende å utvikle terapier som er direkte rettet mot CSC-er gitt deres evne til å tilpasse seg og gjenoppbygge seg. Så noen forskere har vendt oppmerksomheten mot blodårene i tumorvevet.

I løpet av de siste årene har forskere oppdaget at visse underpopulasjoner av endotelceller (cellene som kler blodårene) skiller ut angiokrine faktorer som regulerer stamcelleproliferasjon og modning. Å forstå hvilke celler som produserer disse faktorene og hva deres funksjoner er i svulstens mikromiljø kan igjen føre til utvikling av nye kreftbehandlinger.

Mot denne bakgrunnen gjennomførte et forskerteam fra Japan, inkludert professor Hiroyasu Kidoya og dr. Yumiko Hayashi fra Institutt for integrativ vaskulærbiologi, Fakultet for helsevitenskap, Universitetet i Fukui, en studie på utskilt frizzled-related protein 1 (Sfrp1), en angiokrin faktor, for å avklare dens rolle i tumorvev.

Resultatene deres ble publisert på nett i tidsskriftet In Vitro Cellular & Developmental Biology.

«Selv om blodårer vanligvis bare anses som ruter for oksygen og næringsstoffer, fokuserte studien vår på en helt annen funksjon hos blodårene, nemlig produksjonen av angiokrine faktorer. Vi utførte denne studien med ideen om at angiokrine faktorer også kan være involvert i tumorprogresjon, og forsøkte å finne ut om Sfrp1 påvirker vedlikeholdet av CSC-er og tumorvev generelt», forklarer professor Kidoya.

For å avklare disse spørsmålene, skapte forskerne Sfrp1 knockout (Sfrp1-KO) mus ved hjelp av CRISPR-Cas9 genredigering. Deretter transplanterte de lungekarsinomtumorer inn i Sfrp1-KO og villtypemus og observerte effektene av Sfrp1 (eller mangel på sådan) ved hjelp av standardteknikker som immunhistokjemisk farging, flowcytometri og kvantitativ genetisk ekspresjonsanalyse.

Innledende eksperimenter viste at Sfrp1 produseres av en liten delmengde av vaskulære endotelceller i tumorvev, og at dets tilstedeværelse er viktig for tumorvekst. Tumorveksten ble undertrykt i Sfrp1-KO-mus, og transplanterte tumorceller som overuttrykte Sfrp1 resulterte i raskere tumorvekst.

Interessant nok fant forskerne at svulster som manglet Sfrp1 ikke var i stand til å støtte betydelige CSC-populasjoner i sene stadier av tumorvekst, til tross for at disse svulstene hadde en høyere initial prosentandel av CSC-er. Dette funnet er spesielt viktig ettersom det peker på en av de biologiske rollene til Sfrp1 i tumormikromiljøet og dets involvering i kreftpatologi.

«Noen CSC-er i tumorvev er i en tilstand av celleproliferasjonsstans, og deres tilstedeværelse fremmer tumorvekst og resistens mot kreftmedisiner», forklarer professor Kidoya. «Resultatene våre indikerer at Sfrp1 kan regulere CSC-selvreproduksjon og forbigående ondartet vekst, samt opprettholde dvale.»

Ytterligere resultater viste at Sfrp1 ikke påvirker strukturen til blodårene i svulsten, noe som tyder på at de observerte effektene på svulstvekst ikke er relatert til vaskulaturen. I stedet viste genetisk ekspresjonsanalyse at Sfrp1 fremmer vedlikehold av CSC ved å modulere den godt konserverte Wnt-signalveien (en evolusjonært konservert signalvei som regulerer viktige aspekter ved celleskjebnebestemmelse, cellemigrasjon og organogenese under embryonal utvikling).

Samlet sett kan den nye kunnskapen som denne studien gir bane vei for utvikling av nye kreftbehandlinger som er rettet mot mekanismene som bidrar til å opprettholde CSC-er.

«Å målrette spesialiserte vaskulære endotelceller involvert i produksjonen av angiokrine faktorer kan bidra til å forstyrre CSC-nisjen, og tjene som en potensiell tilnærming til å hemme tumorvekst med minimale bivirkninger», konkluderer professor Kidoya.

"Jeg tror dette kan føre til utvikling av behandlinger for pasienter med vanskelig behandlet kreft hvis svulster er resistente mot kreftmedisiner, samt behandlinger for å undertrykke tilbakefall og metastase."

Videre forskning basert på disse funnene vil tjene som et springbrett til effektive behandlinger for medikamentresistent kreft.