Benmargstransplantasjon hos unge kan reversere symptomer på Alzheimers sykdom

I en fersk studie publisert i tidsskriftet Science Advances, brukte et team av kinesiske forskere musemodeller for å utforske muligheten for å forynge immunforsvaret gjennom benmargstransplantasjon fra unge mus for å bremse immunforsvarets aldring, og potensielt bruke dette som en terapeutisk strategi mot Alzheimers sykdom.

Flere og flere studier peker på rollen til immunsystemdysfunksjon i patogenesen til Alzheimers sykdom. Det har blitt observert at omtrent 50 % av genene assosiert med Alzheimers sykdom, som BIN1 (kodende for adapterprotein 1), CD33 (kodende for myeloid overflateantigen) og reseptoren uttrykt på myeloide celler 2 (TREM2), er involvert i immunsystemprosesser.

Aldersrelatert nedgang i immunfunksjonen resulterer i redusert produksjon av immunceller, redusert mangfold i immunrepertoaret og akkumulering av dysfunksjonelle immunceller, et fenomen kjent som immunaldring. Immunaldring antas å være en driver for systemisk aldring, inkludert hjernealdring, og øker mottakeligheten for aldersrelaterte degenerative sykdommer som Alzheimers sykdom. Det er derfor tenkelig at foryngelse av immunceller kan ha en positiv effekt på å bremse utviklingen av Alzheimers sykdom.

I den nåværende studien brukte forskerne ni måneder gamle transgene Alzheimers sykdom-mus og transplanterte benmarg fra yngre (to måneder gamle) Alzheimers sykdom-mus inn i dem. I en kontrollgruppe ble musene transplantert med benmarg fra lignende ni måneder gamle mus.

Forskerne antok at hematopoietiske stamceller, som gir opphav til perifere immunceller, i beinmargen hos unge mus kunne forynge senescente immunceller og gi en potensiell terapeutisk strategi mot Alzheimers sykdom. Perifere mononukleære blodceller (PBMC-er) ble karakterisert for å bestemme endringer i genuttrykk av perifere immunceller.

Studier viser at perifere lymfohematopoietiske celler gjenoppretter seg omtrent tre uker etter benmargstransplantasjon. Derfor antok forskerne at anti-Alzheimer-effektene ville være tydelige etter tre uker, og de utførte atferdstester som Y-labyrinten og åpenfelttester for å vurdere hjernefunksjonen.

PBMC-er ble analysert for å vurdere effekten av gammel og ung benmarg på immuncellesammensetningen hos mus. Forholdene mellom B-celler, T-hjelperceller, cytotoksiske T-celler, monocytter, makrofager, dendrittiske celler, nøytrofiler, basofiler og naturlige dreperceller ble bestemt.

I tillegg ble tester som amyloid β-fagocytose og cellulær debris-fagocytose utført for å evaluere monocyttfunksjonen. Hjerneseksjoner fra avlivede mus ble farget for immunkjemisk analyse og immunhistokjemiske tester. Hjerneseksjoner ble farget for amyloid β-plakk og nevrodegenerasjon basert på neuronal apoptose og nevrittap og -degenerasjon.

Hjerneseksjoner ble også brukt til hjernevolumanalyse og Western blotting for amyloid β og totalt amyloidforløperprotein. Inflammatoriske faktorer som interleukin-10, interferon-γ og tumornekrosefaktor-α ble vurdert ved hjelp av enzymimmunoanalyse.

Total ribonukleinsyre (RNA) ekstrahert fra monocytter ble brukt til kvantitativ revers transkripsjons-polymerasekjedereaksjon (qRT-PCR), mens mikroglia ble brukt til bulk-RNA-sekvensering. I tillegg ble plasmaproteomet vurdert ved hjelp av væskekromatografi-tandem massespektrometri.

Enkeltcelle RNA-sekvenseringsdata ble analysert for celletypeidentifikasjon og differensiell genuttrykk, analyse av transkripsjonsfaktorregulatoriske nettverk, vurdering av cellulær kommunikasjon og berikelse av signalveier.

Studien fant at benmargstransplantasjon hos unge signifikant reduserte nevrodegenerasjon, amyloidplakkbelastning og nevroinflammasjon, og forbedret atferdsdefekter observert i eldre musemodeller med Alzheimers sykdom. Økt amyloid β-clearance bidro også til forbedring av cerebral amyloidose.

Data fra enkeltcelle-RNA-sekvensering indikerte at uttrykket av ulike gener assosiert med Alzheimers sykdom og aldring ble gjenopprettet i ulike immuncelletyper etter benmargstransplantasjon hos unge. Dessuten var sirkulerende nivåer av aldringsrelaterte sekretoriske proteiner lavere etter benmargstransplantasjon.

Forskerne fant at blant de differensielt uttrykte genene assosiert med aldring, viste Alzheimers sykdomsrisikogener den høyeste ekspresjonen i monocytter. Siden sirkulerende monocytter kan fjerne amyloid β, kan aldersrelatert svekkelse av amyloid β-fagocytose av monocytter akselerere plakkdannelse. Dermed representerer foryngelse av monocytter sammen med andre immunceller gjennom ung benmargstransplantasjon en lovende terapeutisk strategi.

Avslutningsvis støtter studiens resultater effekten av ung benmargstransplantasjon i foryngelse av senescente immunceller, noe som resulterte i redusert nevrodegenerasjon i en musemodell av Alzheimers sykdom. Forbedret monocyttfunksjon resulterte i økt amyloid β-clearance og redusert nevroinflammasjon.

Atferdsforstyrrelser observert i en aldrende musemodell av Alzheimers sykdom ble også forbedret etter benmargstransplantasjon fra unge mus. Samlet sett tyder disse resultatene på at benmargstransplantasjon fra unge mus er en lovende strategi for behandling av Alzheimers sykdom.