Antifosfolipidsyndrom - Årsaker og patogenese

Årsakene til antifosfolipidsyndrom er ukjente. Oftest utvikler antifosfolipidsyndrom seg ved revmatiske og autoimmune sykdommer, hovedsakelig ved systemisk lupus erythematosus. Økte nivåer av antistoffer mot fosfolipider observeres også ved bakterielle og virusinfeksjoner (streptokokker og stafylokokker, Mycobacterium tuberculosis, HIV, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, hepatitt C og B og andre mikroorganismer, selv om trombose sjelden utvikles hos slike pasienter), ondartede neoplasmer og bruk av visse medisiner (hydralazin, isoniazid, p-piller, interferoner).

Antifosfolipidantistoffer er en heterogen populasjon av antistoffer mot antigene determinanter av negativt ladede (anioniske) fosfolipider og/eller mot fosfolipidbindende (kofaktor) plasmaproteiner. Familien av antifosfolipidantistoffer inkluderer antistoffer som forårsaker en falsk positiv Wasserman-reaksjon; lupusantikoagulant (antistoffer som forlenger blodkoagulasjonstiden in vitro i fosfolipidavhengige koagulasjonstester); antistoffer som reagerer med kardiolipin aPL og andre fosfolipider.

Interaksjonen mellom antistoffer og fosfolipider er en kompleks prosess der kofaktorproteiner spiller en sentral rolle. Av plasmakofaktorproteinene som binder fosfolipider, er det mest kjente beta2 glykoprotein 1 (beta2GP I), som har antikoagulerende egenskaper. Under interaksjonen mellom beta2GP I og fosfolipider i endotelmembraner og blodplater dannes "neoantigener", som sirkulerende antistoffer mot fosfolipider reagerer med, noe som resulterer i blodplateaktivering, skade på det vaskulære endotelet med tap av dets antitrombogene egenskaper, forstyrrelse av fibrinolyseprosesser og undertrykkelse av aktiviteten til proteiner i det naturlige antikoagulerende systemet (proteiner C og S). Dermed observeres hos pasienter med antifosfolipidsyndrom vedvarende aktivering av hemostasesystemet, som utvikles på grunn av økt aktivitet av protrombotiske og depresjon av antitrombotiske mekanismer og fører til tilbakevendende trombose.

For å forklare årsaken til tromboseutvikling hos pasienter med antifosfolipidsyndrom har man foreslått «double strike»-hypotesen. I følge denne fremmer sirkulerende antistoffer mot fosfolipider («first strike») hyperkoagulasjon, noe som skaper forutsetninger for tromboseutvikling, og trombedannelse induseres av ytterligere faktorer («second strike»), som regnes som lokale trombotiske mekanismer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi av antifosfolipidsyndrom

Det morfologiske bildet av nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom er preget av en kombinasjon av akutte og kroniske vasookklusive forandringer.

• Akutte forandringer er representert ved trombotisk mikroangiopati med fibrintromber i glomerulære kapillærer og preglomerulære kar, noe som bare observeres i 30 % av nyrebiopsier hos pasienter med nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom.
• Noen tegn på kroniske forandringer finnes i nesten alle biopsier. Disse inkluderer arteriosklerose og arteriolosklerose i intrarenale kar, fibrøs hyperplasi av intimaen i interlobulære arterier og deres grener på grunn av proliferasjon av myofibroblaster, som får utseendet til et "løkskall", organiserende tromber med eller uten tegn på rekanalisering (se "Trombotisk mikroangiopati"). Kombinasjonen av akutte og kroniske forandringer i en nyrebiopsi gjenspeiler tilbakefall av trombedannelse i nyrenes vaskulære seng og indikerer muligheten for å utvikle akutt trombotisk mikroangiopati hos pasienter med kronisk vasookklusiv patologi.

De viktigste morfologiske endringene i nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom

Lokalisering	Skarpe endringer	Kroniske forandringer
Baller av baller	Utvidelse av mesangium Mesangiolyse Kollaps av kapillærløkker Rynking av kjellermembraner Dobbeltløkkemembraner Subendoteliale avleiringer Intrakapillær trombose Hjerteinfarkt	Fortykkelse av basalmembranen Kapillærbuntretraksjon Utvidelse av Bowmans kapselrom Kapillær sløyfeiskemi Segmental eller global glomerulosklerose
Arterier, arterioler	Ferske okklusive tromber Ødem og endoteldegenerasjon Slimaktig hevelse i subendotelet Nekrose	Organisering av tromber Rekanalisering av tromber Mikroaneurismer Subendotelial fibrose Konsentrisk hyperplasi av intima og muskellaget Myofibroblastproliferasjon Diffus fibrose

Som et resultat av progresjon av trombotisk mikroangiopati utvikles fibrøs okklusjon av de berørte karene, med forekomst i de mest alvorlige tilfellene av iskemisk atrofi av cortex i bekkenet til disse karene. I fokusene for kortikal iskemi avsløres et helt kompleks av endringer i alle elementer av nyreparenkymet: massiv interstitiell fibrose, tubulær atrofi, vaskulær okklusjon på grunn av fibrøs hyperplasi av intima og/eller organiserende tromber (sjeldnere ferske tromber). Glomeruli er redusert i størrelse, sklerotiske, samlet i grupper eller tvert imot cystisk forstørret, uten kapillærløkker eller har uttalt tilbaketrekning av kapillærbunten. Et trekk ved det morfologiske bildet av nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom er tilstedeværelsen av sklerotiske og "pseudocystiske" glomeruli i en biopsi.

Kombinasjonen av arteriosklerose, fibrøs hyperplasi av vaskulær intima og fokal atrofi av cortex, samt interstitiell fibrose med tubulær atrofi, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av trombotisk mikroangiopati, gjør det mulig å anta med høy sannsynlighet diagnosen nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom. Dermed er trombotisk mikroangiopati bare en morfologisk ekvivalent til det akutte forløpet av den trombotiske prosessen i de intrarenale karene. Begrepet "nefropati assosiert med antifosfolipidsyndrom" inkluderer trombotisk mikroangiopati, men er ikke begrenset til det.

Sammen med vasookklusive forandringer i nyrebiopsiprøver med antifosfolipidsyndrom observeres ofte dobbel konturering av den glomerulære kapillærbasalmembranen, noen ganger - et bilde av fokal glomerulosklerose. Immunhistokjemisk undersøkelse avslører fibrinavleiringer i karveggene og glomeruli, i noen tilfeller kombinert med avleiringer av C3-komponenten av komplement og IgM i arterienes intima.