Benzodiazepiner

Begrepet «benzodiazepiner» gjenspeiler den kjemiske tilknytningen til legemidler med en 5-aryl-1,4-benzodiazepinstruktur, som oppsto som et resultat av kombinasjonen av en benzenring til en syvleddet diazepin. Ulike benzodiazepiner har funnet bred anvendelse innen medisin. Tre legemidler har blitt godt studert og er mest brukt for anestesiologiens behov i alle land: midazolam, diazepam og lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepiner: plass i terapi

I klinisk anestesiologi og intensivbehandling brukes benzodiazepiner til premedikasjon, induksjon av anestesi, vedlikehold av anestesi, med det formål å sedere under inngrep under regional og lokal anestesi, under ulike diagnostiske prosedyrer (for eksempel endoskopi, endovaskulær kirurgi) og sedasjon på intensivavdelinger.

Som en del av premedikasjon har benzodiazepiner praktisk talt erstattet barbiturater og nevroleptika på grunn av færre bivirkninger. For dette formålet foreskrives medisinen oralt eller intramuskulært. Midazolam kjennetegnes ved muligheten for rektal administrering (fordel hos barn); i tillegg kan ikke bare tablettformen, men også en injeksjonsløsning administreres oralt. De angstdempende og beroligende effektene er mest uttalte og oppstår raskere ved bruk av midazolam. Med lorazepam skjer utviklingen av effekter saktere. Det bør tas i betraktning at 10 mg diazepam tilsvarer 1-2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

Benzodiazepiner er mye brukt for å gi bevisst sedasjon under regional og lokal anestesi. Spesielt ønskelige egenskaper inkluderer angstdempende hukommelse, hukommelsestap og økning i anfallsterskelen for lokalbedøvelse. Benzodiazepiner bør titreres for å oppnå tilstrekkelig sedasjon eller dysartri. Dette oppnås ved å administrere en startdose etterfulgt av gjentatte bolusinjeksjoner eller kontinuerlig infusjon. Det er ikke alltid samsvar mellom sedasjonsnivået og hukommelsestap (forekomst av våkenhet og mangel på hukommelse om den) forårsaket av alle benzodiazepiner. Men varigheten av hukommelsestap er spesielt uforutsigbar med lorazepam.

Totalt sett gir benzodiazepiner den beste graden av sedasjon og hukommelsestap blant andre beroligende-hypnotiske legemidler.

På intensivavdelingen brukes benzodiazepiner for å oppnå bevisst sedasjon og dyp sedasjon for å synkronisere pasientens pust med respiratoren på intensivavdelingen. Benzodiazepiner brukes også for å forebygge og behandle anfall og delirium.

Rask effekt og fravær av venøse komplikasjoner gjør midazolam å foretrekke fremfor andre benzodiazepiner for induksjon av generell anestesi. Når det gjelder hastigheten på innsovning, er imidlertid midazolam dårligere enn hypnotika fra andre grupper, som natriumtiopental og propofol. Virkningshastigheten til benzodiazepiner påvirkes av dosen som brukes, administreringshastigheten, kvaliteten på premedikasjonen, alder og generell fysisk tilstand, samt kombinasjonen med andre legemidler. Vanligvis reduseres induksjonsdosen med 20 % eller mer hos pasienter over 55 år og hos pasienter med høy risiko for komplikasjoner (ASA (American Association of Anesthesiologists) klasse III og høyere). En rasjonell kombinasjon av to eller flere anestetika (koinduksjon) reduserer mengden av hvert administrerte legemiddel. Ved korttidsintervensjoner er administrering av induksjonsdoser av benzodiazepiner ikke helt berettiget, siden dette forlenger oppvåkningstiden.

Benzodiazepiner er i noen tilfeller i stand til å beskytte hjernen mot hypoksi og brukes under kritiske tilstander. Midazolam viser størst effektivitet i dette tilfellet, selv om det er dårligere enn barbiturater.

Benzodiazepinreseptorantagonisten flumazenil brukes i anestesiologi til terapeutiske formål – for å eliminere effekten av benzodiazepinreseptoragonister etter kirurgiske inngrep og diagnostiske prosedyrer. I dette tilfellet eliminerer det søvn, sedasjon og respirasjonsdepresjon mer aktivt enn hukommelsestap. Legemidlet bør administreres intravenøst ved titrering til ønsket effekt er oppnådd. Det er viktig å vurdere at sterkere benzodiazepiner vil kreve større doser. I tillegg, på grunn av sannsynligheten for resedasjon, kan langtidsvirkende benzodiazepiner kreve gjentatte doser eller infusjon av flumazenil. Bruk av flumazenil for å nøytralisere effekten av BD gir ikke grunnlag for å la pasienter kjøre bil.

En annen bruk av flumazenil er diagnostisk. Det administreres for differensialdiagnose av mulig benzodiazepinforgiftning. I dette tilfellet, hvis graden av sedasjon ikke avtar, er andre årsaker til CNS-depresjon mest sannsynlige.

Ved utførelse av langvarig sedasjon med benzodiazepiner kan flumazenil brukes til å skape et «diagnostisk vindu».

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Benzodiazepiner har mange egenskaper som er ønskelige for anestesileger. På sentralnervesystemets nivå har de ulike farmakologiske effekter, hvorav de viktigste er beroligende, angstdempende (reduserende angst), hypnotiske, antikonvulsive, muskelavslappende og amnestiske (anterograd amnesi).

Benzodiazepiner utøver alle sine farmakologiske effekter ved å legge til rette for virkningen av GABA, den viktigste hemmende nevrotransmitteren i CNS, som motvirker effekten av å aktivere nevrotransmittere. Oppdagelsen av benzodiazepinreseptoren på 1970-tallet forklarte i stor grad virkningsmekanismen til benzodiazepiner på CNS. En av de to GABA-reseptorene, GABA-reseptor-pentametrisk kompleks, er et stort makromolekyl og inneholder proteinunderavdelinger (alfa, beta og gamma) som inkluderer forskjellige ligandbindingssteder for GABA, benzodiazepiner, barbiturater og alkohol. Flere forskjellige underenheter av samme type har blitt oppdaget (seks forskjellige α, fire beta og tre gamma) med ulik evne til å danne en kloridkanal. Strukturen til reseptorer i forskjellige deler av CNS kan være forskjellig (f.eks. alfa1, beta og gamma2 eller alfa3, beta1 og gamma2), noe som bestemmer forskjellige farmakologiske egenskaper. For affinitet til BD må reseptoren ha en γ2-underenhet. Det er en viss strukturell korrespondanse mellom GABAA-reseptoren og den nikotiniske acetylkolinreseptoren.

Ved å binde seg til spesifikke steder i GABAA-reseptorkomplekset som ligger på den subsynaptiske membranen til effektorneuronet, styrker benzodiazepiner reseptorens forbindelse med GABA, noe som øker åpningen av kanaler for kloridioner. Økt penetrasjon av kloridioner inn i cellen fører til hyperpolarisering av den postsynaptiske membranen og nevroners motstand mot eksitasjon. I motsetning til barbiturater, som øker varigheten av ionkanalåpningen, øker benzodiazepiner hyppigheten av åpningen.

Effekten av benzodiazepiner avhenger i stor grad av dosen av legemidlet som brukes. Rekkefølgen på de sentrale effektene er som følger: antikonvulsiv effekt, angstdempende effekt, mild sedasjon, redusert konsentrasjon, intellektuell hemming, hukommelsestap, dyp sedasjon, avslapning, søvn. Det antas at binding av benzodiazepinreseptoren på 20 % gir angstdempende effekt, opptak av 30–50 % av reseptoren ledsages av sedasjon, og stimulering av > 60 % av reseptoren er nødvendig for å slå av bevisstheten. Det er mulig at forskjellen i effekten av benzodiazepiner på sentralnervesystemet er assosiert med effekten på forskjellige reseptorsubtyper og/eller på ulikt antall okkuperte reseptorer.

Det er også mulig at de angstdempende, antikonvulsive og muskelavslappende effektene realiseres gjennom GABAA-reseptoren, og den hypnotiske effekten medieres ved å endre strømmen av kalsiumioner gjennom potensialavhengige kanaler. Søvn er nær fysiologisk med sine karakteristiske EEG-faser.

Den høyeste tettheten av benzodiazepinreseptorer finnes i hjernebarken, hypothalamus, lillehjernen, hippocampus, luktelappen, substantia nigra og inferior colliculus; lavere tetthet finnes i striatum, den nedre delen av hjernestammen og ryggmargen. Graden av GABA-reseptormodulering er begrenset (den såkalte "marginale effekten" av benzodiazepiner i forhold til CNS-depresjon), noe som bestemmer den relativt høye sikkerheten ved bruk av BD. Den dominerende lokaliseringen av GABA-reseptorer i CNS bestemmer de minimale effektene av legemidler utenfor det (minimale sirkulasjonseffekter).

Det finnes tre typer ligander som virker på benzodiazepinreseptoren: agonister, antagonister og inverse agonister. Virkningen av agonister (f.eks. diazepam) er beskrevet ovenfor. Agonister og antagonister binder seg til de samme (eller overlappende) stedene på reseptoren og danner forskjellige reversible bindinger med den. Antagonister (f.eks. flumazenil) okkuperer reseptoren, men har ingen egen aktivitet og blokkerer derfor virkningen av både agonister og inverse agonister. Inverse agonister (f.eks. beta-karboliner) reduserer den hemmende effekten av GABA, noe som fører til angst og anfall. Det finnes også endogene agonister med benzodiazepinlignende egenskaper.

Benzodiazepiner varierer i styrke for hver farmakologiske virkning, avhengig av affinitet, stereospesifisitet og intensitet av binding til reseptoren. Ligandens styrke bestemmes av dens affinitet for benzodiazepinreseptoren, og varigheten av effekten bestemmes av hastigheten medikamentet fjernes fra reseptoren. Rekkefølgen på styrken til den hypnotiske virkningen av benzodiazepiner er lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

De fleste benzodiazepiner, i motsetning til alle andre beroligende-hypnotiske midler, har en spesifikk reseptorantagonist - flumazenil. Det tilhører gruppen imidobenzodiazepiner. Med strukturell likhet med de viktigste benzodiazepinene er fenylgruppen i flumazenil erstattet av en karbonylgruppe.

Som en kompetitiv antagonist fortrenger ikke flumazenil agonisten fra reseptoren, men opptar reseptoren i det øyeblikket agonisten separeres fra den. Siden perioden med ligand-reseptor-binding varer opptil flere sekunder, skjer det en dynamisk fornyelse av reseptorbindingen med agonisten eller antagonisten. Reseptoren er opptatt av liganden som har en høyere affinitet for reseptoren og hvis konsentrasjon er høyere. Flumazenils affinitet for benzodiazepinreseptoren er ekstremt høy og overstiger den for agonister, spesielt diazepam. Konsentrasjonen av legemidlet i reseptorsonen bestemmes av den brukte dosen og eliminasjonshastigheten.

Effekt på cerebral blodstrøm

Graden av reduksjon av MC, metabolsk PMOa og reduksjon av intrakranielt trykk avhenger av dosen av benzodiazepin og er dårligere enn for barbiturater. Til tross for en liten økning i PaCO2, forårsaker benzodiazepiner i induksjonsdoser en reduksjon i MC, men forholdet mellom MC og PMO2 endres ikke.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografisk bilde

Det elektroencefalografiske mønsteret under benzodiazepinanestesi kjennetegnes av rytmisk betaaktivitet. Det observeres ingen toleranse for effekten av benzodiazepiner på EEG. I motsetning til barbiturater og propofol forårsaker ikke midazolam isoelektrisk EEG.

Når BD administreres, reduseres amplituden til kortikale SSEP-er, latensen til det tidlige potensialet forkortes, og topplatensen forlenges. Midazolam reduserer også amplituden til toppene til SEP-er med middels latens i hjernen. Andre kriterier for dybden av benzodiazepinanestesi kan være registrering av BIS og AAI™ ARX-indeksen (en forbedret versjon av SEP-prosessering).

Benzodiazepiner forårsaker sjelden kvalme og oppkast. Den antiemetiske effekten som noen forfattere tilskriver dem er liten og skyldes mer sannsynlig den beroligende effekten.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Når benzodiazepiner brukes alene, har de en moderat effekt på det kardiovaskulære systemet. Hos både friske personer og pasienter med hjertesykdom er den dominerende hemodynamiske endringen en liten reduksjon i blodtrykket på grunn av en reduksjon i total perifer vaskulær motstand. Hjertefrekvens, hjerteminuttvolum og ventrikulært fyllingstrykk endres i mindre grad.

I tillegg, når legemidlet når likevekt i plasma, er det ingen ytterligere reduksjon i blodtrykket. Det antas at en slik relativt mild effekt på hemodynamikken er assosiert med bevaring av beskyttende refleksmekanismer, selv om barorefleksen endres. Effekten på blodtrykket avhenger av dosen av legemidlet og er mest uttalt med midazolam. Selv i høye doser og hos hjertekirurgipasienter er hypotensjonen imidlertid ikke overdreven. Ved å redusere pre- og afterload hos pasienter med hjertesvikt kan benzodiazepiner til og med øke hjerteminuttvolum.

Situasjonen endrer seg når benzodiazepiner kombineres med opioider. I dette tilfellet er reduksjonen i blodtrykk mer signifikant enn for hvert legemiddel, på grunn av den uttalte additive effekten. Det er mulig at slik synergisme skyldes en reduksjon i tonus i det sympatiske nervesystemet. Mer signifikant hemodynamisk depresjon observeres hos pasienter med hypovolemi.

Benzodiazepiner har mindre smertestillende egenskaper og forhindrer ikke reaksjonen på traumatiske manipulasjoner, spesielt ikke trakealintubasjon. Ytterligere bruk av opioider er mest berettiget i slike stadier.

Effekt på luftveiene

Benzodiazepiner har en sentral effekt på respirasjonen, og som de fleste intravenøse anestetika øker de terskelnivået av karbondioksid for stimulering av respirasjonssenteret. Resultatet er en reduksjon i tidevolum (TV) og minuttvolum (MV). Utviklingshastigheten for respirasjonsdepresjon og alvorlighetsgraden er høyere med midazolam. I tillegg fører en raskere administrering av legemidlet til en raskere utvikling av respirasjonsdepresjon. Respirasjonsdepresjon er mer uttalt og varer lenger hos pasienter med KOLS. Lorazepam hemmer respirasjonen i mindre grad enn midazolam og diazepam, men i kombinasjon med opioider har alle benzodiazepiner en synergistisk depressiv effekt på luftveiene. Benzodiazepiner undertrykker svelgerefleksen og refleksaktiviteten i de øvre luftveiene. Som andre hypnotika kan benzodiazepiner forårsake respirasjonsstans. Sannsynligheten for apné avhenger av dosen av benzodiazepin som brukes og kombinasjonen med andre legemidler (opioider). I tillegg øker hyppigheten og alvorlighetsgraden av respirasjonsdepresjon ved svekkende sykdommer og hos eldre pasienter. Det finnes tegn på en svak synergistisk effekt på respirasjon av midazolam og lokalbedøvelse administrert subaraknoidalt.

Effekt på mage-tarmkanalen

Benzodiazepiner har ingen negative effekter på mage-tarmkanalen, verken ved oral inntak eller rektal administrasjon (midazolam). De forårsaker ikke induksjon av leverenzymer.

Det finnes tegn på redusert nattlig utskillelse av magesaft og langsommere tarmmotilitet ved bruk av diazepam og midazolam, men disse manifestasjonene er sannsynlige ved langvarig bruk av legemidlet. I sjeldne tilfeller kan kvalme, oppkast, hikke og munntørrhet forekomme ved oral bruk av benzodiazepin.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Effekt på endokrin respons

Det finnes bevis for at benzodiazepiner reduserer nivåene av katekolaminer (kortisol). Denne egenskapen er ikke den samme for alle benzodiazepiner. Det antas at alprazolams økte evne til å undertrykke adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og kortisolsekresjon bidrar til den uttalte effektiviteten i behandlingen av depressive syndromer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Effekt på nevromuskulær transmisjon

Benzodiazepiner har ingen direkte effekt på nevromuskulær transmisjon. Deres muskelavslappende effekt oppstår på nivået av internevroner i ryggmargen, ikke i periferien. Imidlertid er alvorlighetsgraden av muskelavslapning forårsaket av benzodiazepiner utilstrekkelig til å utføre kirurgiske inngrep. Benzodiazepiner bestemmer ikke administreringsmåten for avslappende midler, selv om de kan forsterke effekten deres til en viss grad. I dyreforsøk undertrykte høye doser benzodiazepin ledningen av impulser langs den nevromuskulære overgangen.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Andre effekter

Benzodiazepiner øker den primære anfallsterskelen (viktig ved bruk av lokalbedøvelse) og er til en viss grad i stand til å beskytte hjernen mot hypoksi.

Toleranse

Langvarig administrering av benzodiazepiner fører til en reduksjon i effektiviteten deres. Mekanismen for toleranseutvikling er ikke fullt ut forstått, men det antydes at langvarig eksponering for benzodiazepiner forårsaker redusert binding til GABAA-reseptoren. Dette forklarer behovet for å bruke høyere doser benzodiazepiner for anestesi hos pasienter som har tatt dem over lengre tid.

Markert toleranse for benzodiazepiner er typisk for rusavhengige. Det kan forventes å forekomme hos brannskadepasienter som gjennomgår hyppige bandasjeskift under anestesi. Generelt er toleranse for benzodiazepiner mindre sannsynlig enn for barbiturater.

Farmakokinetikk

I henhold til eliminasjonsvarigheten fra kroppen er benzodiazepiner delt inn i tre grupper. Legemidler med lang T1/2 (> 24 timer) inkluderer klordiazepoksid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam og alprazolam. Oksazepam, lorazepam og flunitrazepam har en gjennomsnittlig eliminasjonsvarighet (T1/2 (fra 5 til 24 timer). Midazolam, triazolam og temazepam har den korteste T1/2 (< 5 timer).

Benzodiazepiner kan administreres oralt, rektalt, intramuskulært eller intravenøst.

Alle benzodiazepiner er fettløselige forbindelser. Når de tas oralt i tablettform, absorberes de godt og fullstendig, hovedsakelig i tolvfingertarmen. Biotilgjengeligheten er 70–90 %. Midazolam i form av en injeksjonsløsning absorberes godt fra mage-tarmkanalen når det tas oralt, noe som er viktig i pediatrisk praksis. Midazolam absorberes raskt når det administreres rektalt og når maksimal plasmakonsentrasjon innen 30 minutter. Biotilgjengeligheten med denne administreringsveien nærmer seg 50 %.

Med unntak av lorazepam og midazolam er absorpsjonen av benzodiazepiner fra muskelvev ufullstendig og ujevn, og på grunn av behovet for å bruke et løsemiddel er det forbundet med utvikling av lokale reaksjoner ved intramuskulær administrasjon.

I praksis innen anestesiologi og intensivbehandling er intravenøs administrering av benzodiazepin å foretrekke. Diazepam og lorazepam er uløselige i vann. Propylenglykol brukes som løsemiddel, som er ansvarlig for lokale reaksjoner ved administrering av legemidlet. Imidazolringen i midazolam gir det stabilitet i løsning, rask metabolisme, høyest lipidløselighet og løselighet i vann ved lav pH. Midazolam er spesielt fremstilt i en sur buffer med en pH på 3,5, siden åpningen av imidazolringen avhenger av pH: ved pH < 4 er ringen åpen og legemidlet er vannløselig, ved pH > 4 (fysiologiske verdier) lukkes ringen og legemidlet blir lipidløselig. Vannløseligheten til midazolam krever ikke bruk av et organisk løsemiddel, noe som forårsaker smerte ved intravenøs administrering og forhindrer absorpsjon ved intramuskulær administrering. I den systemiske sirkulasjonen er benzodiazepiner, med unntak av flumazenil, sterkt bundet til plasmaproteiner (80-99 %). Benzodiazepinmolekyler er relativt små og svært lipidløselige ved fysiologisk pH. Dette forklarer deres relativt høye distribusjonsvolum og raske effekt på sentralnervesystemet. Maksimale legemiddelkonsentrasjoner (Cmax) i den systemiske sirkulasjonen nås etter 1–2 timer. På grunn av deres større løselighet i fett, har midazolam og diazepam en raskere virkningsinnsettende effekt enn lorazepam når de administreres intravenøst. Imidlertid er hastigheten for etablering av likevektskonsentrasjonen av midazolam i hjernens effektorsone betydelig dårligere enn for natriumtiopental og propofol. Virkningsstart og varighet av en enkelt bolusdose benzodiazepin avhenger av deres løselighet i fett.

I likhet med virkningstiden er også effektens varighet relatert til lipidløseligheten og plasmakonsentrasjonen av legemidlet. Bindingen av benzodiazepiner til plasmaproteiner er parallell med deres lipidløselighet, dvs. høy lipidløselighet øker proteinbindingen. Høy proteinbinding begrenser effektiviteten av hemodialyse ved overdose av diazepam.

Den lange T1/2-tiden i eliminasjonsfasen av diazepam forklares av dets store distribusjonsvolum og langsomme ekstraksjon i leveren. Den kortere T1/2 beta-tiden for lorazepam sammenlignet med diazepam forklares av dets lavere lipidløselighet og mindre distribusjonsvolum. Til tross for dens høye lipidløselighet og store distribusjonsvolum, har midazolam den korteste T1/2 beta-tiden fordi det ekstraheres av leveren med en høyere hastighet enn andre benzodiazepiner.

T1/2 for benzodiazepin hos barn (unntatt spedbarn) er noe kortere. Hos eldre pasienter og pasienter med nedsatt leverfunksjon (inkludert kongestiv natur) kan T1/2 øke betydelig. Økningen i T1/2 er spesielt signifikant (opptil 6 ganger selv for midazolam) ved høye likevektskonsentrasjoner av benzodiazepin som dannes under kontinuerlig infusjon for sedasjon. Distribusjonsvolumet er økt hos overvektige pasienter.

Ved begynnelsen av IR-prosedyren synker konsentrasjonen av benzodiazepin i plasma, og etter at den er fullført, øker den. Slike endringer er forbundet med omfordeling av væskesammensetningen fra apparatet til vevet, en endring i andelen av legemiddelfraksjonen som ikke er bundet til protein. Som et resultat forlenges T1/2 av benzodiazepin etter IR-prosedyren.

Eliminasjonen av benzodiazepiner avhenger i stor grad av hastigheten på biotransformasjonen som skjer i leveren. Benzodiazepiner metaboliseres via to hovedveier: mikrosomal oksidasjon (N-dealkylering eller alifatisk hydroksylering) eller konjugering for å danne mer vannløselige glukuronider. Overvekten av en av biotransformasjonsveiene er klinisk viktig, siden oksidative prosesser kan endres av eksterne faktorer (f.eks. alder, leversykdom, virkningen av andre legemidler), mens konjugering er mindre avhengig av disse faktorene.

På grunn av tilstedeværelsen av imidazolringen oksideres midazolam raskere enn andre og har større hepatisk clearance sammenlignet med diazepam. Alderen går ned, og røyking øker hepatisk clearance av diazepam. For midazolam er disse faktorene ikke signifikante, men clearance øker ved alkoholmisbruk. Hemming av funksjonen til oksidative enzymer (for eksempel cimetidin) reduserer clearance av diazepam, men påvirker ikke omdannelsen av lorazepam. Hepatisk clearance av midazolam er 5 ganger høyere enn lorazepam, og 10 ganger høyere enn diazepam. Hepatisk clearance av midazolam hemmes av fentanyl, siden metabolismen også er assosiert med deltakelse av cytokrom P450-isoenzymer. Det bør tas i betraktning at mange faktorer påvirker enzymaktiviteten, inkludert hypoksi, inflammatoriske mediatorer, slik at eliminasjonen av midazolam hos pasienter på intensivavdelingen blir dårlig forutsigbar. Det finnes også bevis på genetiske rasemessige kjennetegn ved benzodiazepinmetabolisme, spesielt en reduksjon i hepatisk clearance av diazepam hos asiater.

Benzodiazepinmetabolitter har ulik farmakologisk aktivitet og kan forårsake langvarig effekt ved langvarig bruk. Lorazepam danner fem metabolitter, hvorav bare den viktigste binder seg til glukuronid, er metabolsk inaktiv og skilles raskt ut i urinen. Diazepam har tre aktive metabolitter: desmetyldiazepam, oksazepam og temazepam. Desmetyldiazepam metaboliseres betydelig lenger enn oksazepam og temazepam, og har bare litt dårligere potens enn diazepams. T1/2 er 80–100 timer, noe som bestemmer den totale virkningsvarigheten til diazepam. Ved oralt inntak skilles opptil 90 % av diazepam ut av nyrene som glukuronider, opptil 10 % med avføring, og bare omtrent 2 % skilles ut uendret i urinen. Flunitrazepam oksideres til tre aktive metabolitter, hvorav den viktigste er demetylflunitrazepam. Hovedmetabolitten til midazolam, alfa-hydroksymetylmidazolam (alfa-hydroksymidazolam), har 20–30 % av aktiviteten til forløperen. Den konjugeres raskt, og 60–80 % skilles ut i urin innen 24 timer. De to andre metabolittene finnes i mindre mengder. Hos pasienter med normal nyre- og leverfunksjon er betydningen av midazolammetabolitter lav.

Siden endringen i benzodiazepinkonsentrasjon i blodet ikke samsvarer med førsteordens kinetikk, bør den kontekstsensitive T1/2 brukes som en veiledning når de administreres via infusjon. Det er tydelig fra figuren at akkumuleringen av diazepam er slik at T1/2 øker flere ganger etter en kort infusjon. Tidspunktet for opphør av effekten kan bare forutsies omtrentlig med midazolam-infusjon.

Nylig har mulighetene for klinisk anvendelse av to benzodiazepinreseptoragonister - RO 48-6791 og RO 48-8684, som har et større distribusjonsvolum og clearance sammenlignet med midazolam, blitt studert. Derfor skjer restitusjonen fra anestesi raskere (omtrent 2 ganger). Utseendet til slike legemidler vil bringe benzodiazepiner nærmere propofol i utviklingshastighet og sluttvirkning. I en fjernere fremtid - dannelsen av benzodiazepiner som raskt metaboliseres av blodesteraser.

Den spesifikke benzodiazepinreseptor-antagonisten flumazenil er løselig i både fett og vann, noe som gjør at den kan frigjøres som en vandig løsning. Muligens bidrar den relativt lave bindingen til plasmaproteiner til flumazenils raske virkning. Flumazenil har den korteste T1/2 og den høyeste clearance. Denne farmakokinetiske egenskapen forklarer muligheten for resedasjon med en relativt høy dose av den administrerte agonisten med lang T1/2 - T1/2 er mer variabel hos barn over 1 år (fra 20 til 75 min), men er generelt kortere enn hos voksne.

Flumazenil metaboliseres nesten fullstendig i leveren. Detaljene rundt metabolismen er ennå ikke fullt ut forstått. Det antas at metabolittene til flumazenil (N-desmetylflumazenil, N-desmetylflumazenilsyre og flumazenilsyre) danner de tilsvarende glukuronidene, som skilles ut i urinen. Det finnes også bevis på den endelige metabolismen av flumazenil til farmakologisk nøytral karbonsyre. Total clearance av flumazenil nærmer seg hastigheten på leverens blodstrøm. Metabolismen og eliminasjonen er langsommere hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Benzodiazepinreseptoragonister og -antagonister påvirker ikke hverandres farmakokinetikk.

Benzodiazepinavhengighet og abstinenssyndrom

Benzodiazepiner, selv i terapeutiske doser, kan forårsake avhengighet, noe som fremgår av fysiske og psykologiske symptomer etter dosereduksjon eller seponering av legemidlet. Avhengighetssymptomer kan utvikles etter 6 måneder eller mer med bruk av vanlig foreskrevne svake benzodiazepiner. Alvorlighetsgraden av manifestasjonene av avhengighet og abstinenssyndrom er betydelig dårligere enn for andre psykotrope legemidler (for eksempel opioider og barbiturater).

Abstinenssymptomer inkluderer vanligvis irritabilitet, søvnløshet, tremor, tap av appetitt, svetting og forvirring. Tidspunktet for utvikling av abstinenssyndrom samsvarer med varigheten av T1/2 for legemidlet. Abstinenssymptomer oppstår vanligvis innen 1–2 dager for korttidsvirkende legemidler og innen 2–5 dager (noen ganger opptil flere uker) for langtidsvirkende legemidler. Hos pasienter med epilepsi kan brå seponering av benzodiazepin føre til anfall.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakologiske effekter av flumazenil

Flumazenil har svake farmakologiske effekter på sentralnervesystemet. Det påvirker ikke EEG og hjernemetabolismen. Eliminasjonsrekkefølgen for effektene av benzodiazepin er omvendt av rekkefølgen de inntreffer. Den hypnotiske og beroligende effekten av benzodiazepin elimineres raskt etter intravenøs administrering (innen 1-2 minutter).

Flumazenil forårsaker ikke respirasjonsdepresjon, påvirker ikke blodsirkulasjonen selv i høye doser og hos pasienter med koronar hjertesykdom. Det er ekstremt viktig at det ikke forårsaker hyperdynami (som naloxone) og ikke øker nivået av katekolaminer. Effekten på benzodiazepinreseptorer er selektiv, så det eliminerer ikke smertelindring og respirasjonsdepresjon forårsaket av opioider, endrer ikke MAC av flyktige anestetika, påvirker ikke effekten av barbiturater og etanol.

Kontraindikasjoner for bruk av benzodiazepiner

Kontraindikasjoner for bruk av benzodiazepiner er individuell intoleranse eller overfølsomhet for komponentene i doseringsformen, spesielt for propylenglykol. I anestesiologi er de fleste kontraindikasjonene relative. Disse er myasteni, alvorlig lever- og nyresvikt, første trimester av svangerskapet, amming og lukketvinklet glaukom.

Kontraindikasjon for bruk av benzodiazepinreseptorantagonister er overfølsomhet for flumazenil. Selv om det ikke finnes overbevisende bevis for abstinensreaksjoner ved administrering, anbefales ikke flumazenil i situasjoner der benzodiazepiner brukes under potensielt livstruende tilstander (f.eks. epilepsi, intrakraniell hypertensjon, traumatisk hjerneskade). Det bør brukes med forsiktighet i tilfeller av overdosering av blandede legemidler, når benzodiazepiner "dekker over" de toksiske effektene av andre legemidler (f.eks. sykliske antidepressiva).

En faktor som begrenser bruken av flumazenil betydelig er den høye kostnaden. Tilgjengeligheten av legemidlet kan øke hyppigheten av bruk av benzodiazepiner, selv om det ikke vil påvirke sikkerheten deres.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Toleranse og bivirkninger

Generelt sett er benzodiazepiner relativt trygge legemidler, for eksempel sammenlignet med barbiturater. Midazolam er det som tolereres best.

Spekteret og alvorlighetsgraden av bivirkninger av benzodiazepiner avhenger av formålet, bruksvarigheten og administrasjonsveien. Ved kontinuerlig bruk er døsighet og tretthet typisk. Når benzodiazepiner brukes til sedasjon, induksjon eller vedlikehold av anestesi, kan de forårsake respirasjonsdepresjon, alvorlig og langvarig postoperativ amnesi og sedasjon. Disse gjenværende effektene kan elimineres med flumazenil. Respirasjonsdepresjon elimineres ved respirasjonsstøtte og/eller administrering av flumazenil. Sirkulasjonsdepresjon krever sjelden spesifikke tiltak.

Vesentlige bivirkninger av diazepam og lorazepam inkluderer venøs irritasjon og forsinket tromboflebitt, som skyldes legemidlets dårlige vannløselighet og bruk av løsemidler. Av samme grunn bør vannuløselige benzodiazepiner ikke injiseres i en arterie. I henhold til alvorlighetsgraden av den lokale irritasjonseffekten er benzodiazepiner ordnet i følgende rekkefølge:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Denne bivirkningen kan reduseres ved å fortynne legemidlet tilstrekkelig, administrere legemidlet i store vener eller redusere administrasjonshastigheten til legemidlet. Å inkorporere diazepam i doseringsformen som et løsemiddel for fettemulsjonen reduserer også den irriterende effekten. Utilsiktet intraarteriell injeksjon (spesielt flunitrazepam) kan føre til nekrose.

En viktig fordel ved bruk av benzodiazepiner (spesielt midazolam) er den lave risikoen for allergiske reaksjoner.

I sjeldne tilfeller er paradoksale reaksjoner (opphisselse, overdreven aktivitet, aggressivitet, krampefølelse, hallusinasjoner, søvnløshet) mulige ved bruk av benzodiazepiner.

Benzodiazepiner har ikke embryotoksiske, teratogene eller mutagene effekter. Alle andre toksiske effekter er forbundet med overdosering.

Flumazenils sikkerhet overgår LS-agonisters. Det tolereres godt av pasienter i alle aldersgrupper og har ingen lokal irriterende effekt. I doser som er 10 ganger høyere enn anbefalt for klinisk bruk, forårsaker det ingen agonisteffekt. Flumazenil forårsaker ikke toksiske reaksjoner hos dyr, selv om effekten på det menneskelige fosteret ikke er fastslått.

Samspill

Benzodiazepiner interagerer med ulike grupper av legemidler som brukes både til å utføre kirurgi og til å behandle underliggende og samtidige sykdommer.

Gunstige kombinasjoner

Kombinert bruk av benzodiazepiner og andre bedøvelsesmidler er i stor grad gunstig, ettersom synergismen deres muliggjør en reduksjon i mengden av hvert legemiddel separat, og dermed en reduksjon i bivirkningene. I tillegg er det mulig å spare betydelige penger på dyre legemidler uten at kvaliteten på anestesien forringes.

Ofte gir ikke bruk av diazepam til premedikasjon ønsket effekt. Derfor anbefales det å kombinere det med andre legemidler. Kvaliteten på premedikasjonen bestemmer i stor grad antall induksjonsmidler som administreres, og dermed sannsynligheten for bivirkninger.

Benzodiazepiner reduserer behovet for opioider, barbiturater og propofol. De nøytraliserer bivirkningene av ketamin (psykomimetikum), gammahydroksysmørsyre (GHB) og etomidat (myoklonus). Alt dette danner grunnlaget for å bruke rasjonelle kombinasjoner av disse legemidlene for å utføre ledningsevne. I stadiet med opprettholdelse av anestesi gir slike kombinasjoner større stabilitet i anestesien og reduserer også oppvåkningstiden. Midazolam reduserer MAC-verdien (maksimum lateral inferior) av flyktige anestetika (spesielt halotan) med 30 %).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Den sedative-hypnotiske effekten av benzodiazepiner forsterkes ved kombinert bruk av legemidler som forårsaker CNS-depresjon (andre sovepiller, beroligende midler, antikonvulsiva, nevroleptika, antidepressiva). Narkotiske smertestillende midler og alkohol øker i tillegg depresjonen av respirasjon og blodsirkulasjon (mer uttalt reduksjon i OPSS og BT).

Eliminering av de fleste benzodiazepiner og deres aktive metabolitter forlenges av noen leverenzymhemmere (erytromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidin endrer ikke metabolismen til midazolam, og andre legemidler fra de angitte gruppene (f.eks. ranitidin, nitrendipin) eller ciklosporin hemmer ikke aktiviteten til cytokrom P450-isoenzymer. Natriumvalproat fortrenger midazolams binding til plasmaproteiner og kan dermed forsterke effekten. Analeptika, psykostimulerende midler og rifampicin kan redusere aktiviteten til diazepam ved å akselerere metabolismen. Skopolamin forsterker sedasjon og fremkaller hallusinasjoner når det kombineres med lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Uønskede kombinasjoner

Diazepam skal ikke blandes i en sprøyte med andre legemidler (det danner et bunnfall). Av samme grunn er midazolam uforenlig med alkaliske løsninger.

Forsiktighetsregler

Til tross for de brede sikkerhetsmarginene for benzodiazepiner, må visse forholdsregler tas angående følgende faktorer:

• Alder. Eldre pasienters følsomhet for benzodiazepiner, som for de fleste andre legemidler, er høyere enn for yngre pasienter. Dette forklares med høyere følsomhet for CNS-reseptorer, aldersrelaterte endringer i farmakokinetikken til benzodiazepiner (endringer i proteinbinding, redusert leverblodstrøm, metabolisme og utskillelse). Derfor bør dosene av benzodiazepiner for premedikasjon og anestesi reduseres betydelig. Aldersrelaterte endringer har mindre effekt på glukuronidering enn på den oksidative veien for benzodiazepinmetabolisme. Derfor er det foretrukket å bruke midazolam og lorazepam, som gjennomgår glukuronidering i leveren, hos eldre, snarere enn diazepam, som metaboliseres ved oksidasjon. Ved forskrivning av premedikasjon er det viktig å ta hensyn til at midazolam hos eldre raskt kan forårsake respirasjonsdepresjon;
• intervensjonens varighet. Den ulik virkningsvarigheten til benzodiazepiner antyder en differensiert tilnærming til valg av kortsiktige intervensjoner (valg til fordel for midazolam, spesielt for diagnostiske prosedyrer) og åpenbart langvarige operasjoner (alle benzodiazepiner), inkludert med forventet langvarig kunstig ventilasjon av lungene (ALV);
• samtidige luftveissykdommer. Respirasjonsdepresjon ved forskrivning av benzodiazepiner til pasienter med KOLS er mer uttalt i grad og varighet, spesielt når det brukes i kombinasjon med opioider. Forsiktighet er nødvendig ved forskrivning av benzodiazepiner som del av premedikasjon hos pasienter med søvnapnésyndrom;
• samtidige leversykdommer. På grunn av det faktum at benzodiazepiner nesten fullstendig biotransformeres i leveren, reduserer alvorlig svekkelse av de mikrosomale enzymsystemene og redusert leverblodstrøm (f.eks. ved skrumplever) metabolismen av legemidlet (oksidasjon, men ikke glukuronidering). I tillegg øker andelen av den frie fraksjonen av benzodiazepiner i plasma og legemidlets distribusjonsvolum. T1/2 av diazepam kan øke 5 ganger. Den sedative effekten av benzodiazepiner er hovedsakelig forsterket og langvarig. Det bør også tas i betraktning at hvis en enkelt bolusadministrering av benzodiazepiner ikke er ledsaget av signifikante endringer i farmakokinetikken, kan disse farmakokinetiske endringene manifestere seg klinisk ved gjentatte administreringer eller langvarig infusjon. Hos pasienter som misbruker alkohol og narkotika, kan toleranse for benzodiazepiner og paradoksale eksitasjonsreaksjoner utvikles. Tvert imot, hos personer som er beruset, er det mest sannsynlig at legemidlets effekt forsterkes;
• Nyresykdommer ledsaget av hyperproteinuri øker den frie fraksjonen av benzodiazepiner og kan dermed forsterke effekten deres. Dette er grunnlaget for titrering av legemiddeldosen til ønsket effekt. Ved nyresvikt fører langvarig bruk av benzodiazepiner vanligvis til akkumulering av legemidlet og deres aktive metabolitter. Derfor, med en økning i varigheten av sedasjonen, bør den totale administrerte dosen reduseres og doseringsregimet endres. Nyresvikt påvirker ikke T1/2, distribusjonsvolum og renal clearance av midazolam;
• smertelindring under fødsel, effekter på fosteret. Midazolam og flunitrazepam krysser morkaken og finnes også i små mengder i morsmelk. Derfor anbefales ikke bruk i første trimester av svangerskapet og bruk i høye doser under fødsel og amming;
• intrakraniell patologi. Respirasjonsdepresjon under påvirkning av benzodiazepiner med utvikling av hyperkapni fører til utvidelse av cerebrale kar og økning i ICP, noe som ikke anbefales for pasienter med intrakranielle romopptakende lesjoner;
• poliklinisk anestesi.

Ved bruk av benzodiazepiner til anestesi i polikliniske omgivelser, bør kriteriene for sikker utskrivning vurderes nøye, og pasientene bør rådes til å avstå fra å kjøre bil.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]