Intravenøse hypnotika som ikke er barbiturater

Gruppen av såkalte ikke-barbituratbedøvelsesmidler omfatter legemidler som er heterogene i kjemisk struktur og som skiller seg ut i en rekke egenskaper (propofol, etomidat, natriumoksybat, ketamin). Felles for alle disse legemidlene er deres evne til å indusere en hypnotisk tilstand og muligheten for intravenøs administrering.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Plass i terapi

Ikke-barbituratbaserte intravenøse hypnotika brukes hovedsakelig til induksjon, vedlikehold av anestesi og sedasjon, noen også til premedikasjon.

I moderne anestesiologi er barbiturater de eneste konkurrentene for denne gruppen legemidler som induksjon av anestesi. På grunn av deres høye løselighet i fett og lille molekylstørrelse, trenger intravenøse hypnotika raskt inn i hjernebarken (BBB) og induserer søvn i én underarm-hjerne-syklus. Et unntak er natriumoksybat, hvis effekt utvikler seg sakte. Induksjon kan akselereres ved å foreskrive benzodiazepinpremedikasjon, legge til subnarkotiske doser av barbiturater og glutaminsyre. I pediatri kan natriumoksybat foreskrives oralt eller rektalt som premedikasjon. Det kan også brukes ved keisersnitt.

Alle intravenøse hypnotika kan brukes med hell til samtidig innledning av anestesi.

De siste årene har det blitt gjort forsøk på å redusere sannsynligheten for bivirkninger av intravenøse hypnotika ytterligere. En måte er å erstatte løsningsmidlet i legemidlet. Et viktig skritt for å forhindre kontaminering ved bruk av propofol var å tilsette et antiseptisk middel - etylendiamintetraacetat (EDTA) i en konsentrasjon på 0,005 %. Forekomsten av farlige infeksjonskomplikasjoner ved bruk av dette konserveringsmidlet har sunket betydelig, noe som tjente som grunnlag for å lage en ny doseringsform for propofol (ikke registrert i Russland ennå). Den bakteriostatiske effekten av konserveringsmidlet er assosiert med dannelsen av chelater med divalente kalsium- og magnesiumioner som er ansvarlige for stabiliteten og replikasjonen av den mikrobielle cellen. Den farmakokinetiske profilen til propofol endres ikke. I tillegg ble det funnet at EDTA binder sink-, jern- og kobberioner og øker utskillelsen av dem i urinen, noe som begrenser muligheten for å implementere frie radikalmekanismer og en systemisk inflammatorisk respons.

Bruken av fettemulsjoner som løsemidler for diazepam, propofol og etomidat gjorde det mulig å minimere sannsynligheten for den irriterende effekten av de ovennevnte legemidlene på veneveggene uten å endre farmakokinetikken og farmakodynamikken. Dette skyldes bruken i emulsjonen av ikke bare langkjedede triglyserider, men også mellomkjedede triglyserider, som bedre løser opp det aktive stoffet og reduserer dens "frie fraksjon" som er ansvarlig for veneirritasjon.

Når man bruker en fettemulsjon for å løse opp etomidat, er eksitasjonsreaksjoner og sannsynligheten for propylenglykolhemolyse også mindre vanlige. I tillegg reduseres sannsynligheten for endringer i blodlipidspekteret på grunn av tilførsel av triglyserider. Ved bruk av alle lipidholdige legemidler er det imidlertid nødvendig å følge aseptiske regler strengt. Forsøk på å lage fettfrie løsemidler for propofol (for eksempel cyklodekstriner) fortsetter.

En annen måte å redusere hyppigheten av bivirkninger på er å isolere den aktive isomeren fra den racemiske blandingen. I likhet med barbiturater og etomidat har ketaminmolekylet et asymmetrisk kiralt senter, noe som gjør det mulig å ha to optiske isomerer eller enantiomerer - S-(+) og R-(-). De skiller seg betydelig i farmakologiske egenskaper, noe som bekrefter deres interaksjon med spesifikke reseptorer. 5-(+)-enantiomeren har vist seg å ha større affinitet for NMDA- og opioidreseptorer.

Den mest brukte er en racemisk blanding av de to isomerene i likeverdige mengder. Nylig har en rekke land gjort tilgjengelig ren S-enantiomer av ketamin, som kjennetegnes ved at den i likeverdige mengder forårsaker mer uttalt smertelindring, har en raskere metabolisme og eliminasjon, og en noe lavere sannsynlighet for uønskede psykiske reaksjoner ved bedring. Clearance av ren S-(+) ketamin er høyere enn for racemisk.

Til tross for den halvparten lavere administrerte dosen (ekvianestetisk styrke), har S-(+)-isomeren lignende bivirkninger på blodsirkulasjonen. Den høye prisen er et stort hinder for utbredt bruk.

Propofol, tilgjengelig som en 2 % løsning, er godt egnet for sedasjon. Bruken er ledsaget av en lavere metabolsk (på grunn av en mindre mengde lipider) og vannbelastning enn den tradisjonelle 1 % løsningen.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Den nøyaktige virkningsmekanismen til intravenøse hypnotika er ikke helt klar. Men de fleste data indikerer at de virker på ulike deler av sentralnervesystemet. Hovedhypotesene er enten knyttet til aktivering av hemmende (GABAA-reseptorer) eller til blokkering av aktiverende (kationselektiv n-metyl-b-aspartat (NMDA) subtype av glutamatreseptor) sentralnervefaktorer.

Alle anestetika (inhalasjon og ikke-inhalasjon) vurderes vanligvis også etter deres evne til å beskytte hjernen mot hypoksi. På bakgrunn av akutt iskemisk hjerneslag viser propofol en cerebrobeskyttende effekt som er sammenlignbar med halotan eller natriumtiopental. Kanskje er nevroner beskyttet på grunn av stabilisering av ATP- og elektrolyttkonsentrasjoner. Imidlertid er gode nevrobeskyttende egenskaper til propofol og etomidat ikke bekreftet av alle forskere. Det finnes data om deres svake anti-iskemiske beskyttelse av hjernestammestrukturer. Det eneste udiskutable faktum er at propofol og etomidat, i likhet med barbiturater, reduserer MC og PMO2. Men de nevrobeskyttende egenskapene til antagonisten til disse reseptorene, ketamin, er ikke bevist klinisk. I tillegg kan det (som andre antagonister av NMDA-reseptorer) ha en nevrotoksisk effekt.

Farmakokinetikk

Hovedtrekket ved farmakokinetikken til intravenøse hypnotika er mangelen på avhengighet mellom størrelsen på den administrerte dosen av legemidlet, dets konsentrasjon i blodet og alvorlighetsgraden av den terapeutiske effekten. I praksis manifesterer dette seg i betydelig variasjon (opptil 2-5 ganger) i det individuelle behovet for legemidler og i svak forutsigbarhet av effekten, noe som skaper vanskeligheter med å velge doser.

Farmakokinetikken til intravenøse hypnotika påvirkes av en rekke faktorer.

• pH. De fleste intravenøse hypnotika er enten svake baser eller svake syrer. I blodplasma og kroppsvev finnes de i ioniserte og ikke-ioniserte former i et forhold som avhenger av deres pKa og pH-verdien i miljøet. I ikke-ionisert form binder legemidler seg lettere til plasmaproteiner og trenger inn i vevsbarrierer, spesielt inn i hjernen, noe som reduserer tilgjengeligheten deres for senere metabolisme. Endringer i plasma-pH har en tvetydig effekt på legemiddelkinetikken. Dermed øker acidose graden av ionisering av legemiddelbaser og reduserer deres penetrasjon inn i hjernevevet. Tvert imot reduseres ioniseringen av surere legemidler under forsurende forhold, noe som letter deres større penetrasjon inn i sentralnervesystemet.
• Proteinbinding. Legemidler som er svake baser binder seg til albumin, alfa-syre glykoprotein og lipoproteiner, noe som begrenser legemidlets tilgang til reseptorsteder. Eksempler på høy plasmaproteinbinding er propofol og pregnanolon (opptil 98 %). Bare halvparten eller mindre av disse legemidlene binder seg til plasmaalbumin, og resten hovedsakelig til alfa-syre glykoprotein. Ved tilstander som inflammatoriske sykdommer, hjerteinfarkt, nyresvikt, avansert kreft, nylig kirurgi, revmatoid artritt, kan det forekomme en økning i innholdet av alfa-syre glykoprotein og en økning i legemiddelbinding. En økning i den bundne fraksjonen av legemidlet fører til en reduksjon i distribusjonsvolumet og samtidig til en reduksjon i clearance, slik at T1/2P kan forbli uendret. Graviditet og p-piller kan derimot redusere innholdet av alfa-syre glykoprotein. Fortynning av plasmaproteiner øker den frie fraksjonen av legemidlet.
• Dose. Intravenøse hypnotika i klinisk akseptable doser elimineres vanligvis ved førsteordens kinetikk (avhenger av legemiddelkonsentrasjonen). Gjentatte doser eller langvarig infusjon kan imidlertid endre farmakokinetikken betydelig. T1/2p endres minst mot bakgrunnen av langvarig infusjon av etomidat og propofol. Hvis legemiddelkonsentrasjonen i blod og hjerne synker raskt etter en enkelt administrering på grunn av omfordeling i vev, og virkningsvarigheten bestemmes av hastigheten på omfordelingen av hypnotikumet, forblir plasmakonsentrasjonen av legemidlet på et klinisk signifikant nivå selv etter omfordeling ved introduksjon av høye eller gjentatte doser. I dette tilfellet bestemmes virkningsvarigheten av eliminasjonshastigheten av legemidlet fra kroppen, noe som krever lengre tid.
• Alder. Med alderen blir legemidlets farmakokinetikk påvirket av ulike faktorer, som økt fettvev, redusert proteinbinding, redusert leverblodstrøm og leverenzymaktivitet. Hos nyfødte reduseres legemiddelclearance og T1/2beta forlenges på grunn av redusert leverblodstrøm og underutviklede leverenzymer. Forsterkede effekter kan skyldes dårlig utvikling av BBB og bedre passasje av legemidlet inn i hjernen. Lave nivåer av alfa2-syreglykoprotein hos nyfødte og spedbarn fører også til økt effekt av anestetika, økt distribusjonsvolum og langsommere eliminasjon.
• Leverblodstrøm. Leverblodstrøm er normalt omtrent 20 ml/kg/min. Legemidler med lav clearance (under 10 ml/kg/min), som tiopentalnatrium, diazepam, lorazepam, har en tendens til å bli mindre påvirket av endringer i leverblodstrøm. Hypnotika med clearance som nærmer seg leverblodstrøm, som propofol og etomidat, er følsomme for reduksjoner i leverblodstrøm. Store abdominale operasjoner kan redusere leverblodstrøm og redusere legemiddelclearance, noe som forlenger T1/2beta-nivået. De fleste hypnotika kan forårsake doseavhengig hypotensjon, som også kan bidra til redusert leverblodstrøm.
• Leversykdom kan endre farmakokinetikken gjennom flere mekanismer. Leversykdom kan redusere plasmaproteinnivåer og øke totalt kroppsvann. Viral hepatitt og skrumplever påvirker den perisentrale sonen i leverlobulene og reduserer de oksidative prosessene i legemiddelmetabolismen. Kronisk aktiv hepatitt og primær biliær skrumplever påvirker den periportale sonen og har en relativt liten hemmende effekt på legemiddelmetabolismen. Kinetikken til noen legemidler, som propofol, som metaboliseres ekstrahepatisk, påvirkes mindre av leversykdom. Hyperbilirubinemi og hypoalbuminemi kan øke følsomheten for mange intravenøse anestetika, spesielt sterkt proteinbundne hypnotika. Bilirubin konkurrerer om bindingssteder på albumin og fører til en økning i den frie fraksjonen av legemidlet. Kroniske alkoholikere kan kreve høyere doser anestetika, noe som tilsynelatende er relatert til den stimulerende effekten av alkohol på de mikrosomale oksidative enzymene i cytokrom P450-systemet som er involvert i metabolismen.
• Nyresykdom. Fordi intravenøse anestetika vanligvis er lipidløselige, er utskillelsen av dem ikke direkte avhengig av nyrefunksjonen. Imidlertid kan deres aktive metabolitter, som vanligvis er vannløselige, være svært følsomme for forverring av nyrefunksjonen. Nyresvikt er ikke et betydelig problem for de fleste legemidler som brukes til intravenøs anestesiinduksjon fordi metabolittene deres vanligvis er inaktive og ikke-giftige.
• Fedme. Siden intravenøse anestetika vanligvis er svært lipofile, kan de akkumuleres i økte mengder i fettvev og derfor ha et større distribusjonsvolum, redusert clearance og en lengre T1/2 i eliminasjonsfasen. Derfor er det mer korrekt å dosere legemidlet basert på mager (korrigert) kroppsmasse.
• Placentabarrieren. Intensiteten av legemiddelpassasje gjennom morkaken bestemmes av mange faktorer: det totale overflatearealet av morkakemembranen og dens tykkelse, uteroplacental blodstrøm, svangerskapsalder, livmortonus, størrelsen på legemiddelmolekylene, deres løselighet i lipider, proteinbinding, ioniseringsgrad, konsentrasjonsgradient osv. Alt annet likt trenger intravenøse anestetika lett inn i morkakebarrieren og kan ha en farmakologisk effekt på fosteret og den nyfødte.