Normotimikk

Den sekundære forebyggende virkningen av psykofarmakaterapi innebærer evnen til en rekke legemidler, når de tas over lengre tid, til å forhindre utbruddet eller betydelig redusere alvorlighetsgraden av den neste affektive fasen eller det schizoaffektive anfallet. Konseptet sekundær medikamentell profylakse har blitt brukt siden 1960-tallet. For å betegne en slik forebyggende virkning av legemidler, foreslo M. Schou begrepet "normotymisk", dvs. humørbalanserende. Dette begrepet innebærer bimodaliteten i legemidlets virkning i form av evnen til å undertrykke utviklingen av symptomer på begge poler, uten å forårsake en inversjon av affekt, og å fikse pasientens tilstand på et stabilt nivå.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikasjoner for forskrivning av normomika

Forebyggende medikamentell behandling bør startes under eller umiddelbart etter slutten av neste schizoaffektive anfall eller affektive fase mot bakgrunn av vedlikeholdsbehandling med nevroleptika, antidepressiva eller beroligende midler, som gradvis seponeres etter hvert som remisjon er etablert. En indikasjon for forskrivning av normotymiske legemidler er tilstedeværelsen av minst to eksaserbasjoner av en affektiv eller affektiv-vrangforestillingsstruktur innenfor rammen av følgende diagnostiske kategorier i ICD-10 i løpet av de siste to årene:

• schizoaffektiv lidelse (F25);
• bipolar affektiv lidelse (BAD);
• tilbakevendende depressiv lidelse (RDD);
• o kroniske humørforstyrrelser;
• cyklotymi (F4.0);
• dystymi (F34.1).

Algoritmene for å velge normotymisk terapi under hensyntagen til kliniske og anamnestiske faktorer for å forutsi effektivitet er som følger.

Indisert bruk av karbamazepin:

• tidlig sykdomsdebut;
• hyppige eksaserbasjoner (mer enn 4 ganger i året);
• o - tilstedeværelsen av "organisk defekt jord": dystymi, dysfori;
• invertert døgnrytme;
• motstand mot litiumsalter;
• schizoaffektive lidelser;
• forekomst av depresjon i noen form;
• unipolare depresjoner;
• sinte manier;
• mangel på viktige opplevelser.

Formålet med litiumsalter er vist:

• arvelig byrde av affektive spekterforstyrrelser;
• lav alvorlighetsgrad av negative symptomer;
• syntonisk personlighet i premorbiditet;
• fravær av "organisk defekt jord";
• klassisk bipolar lidelse;
• harmonisk bilde av angrepet;
• overvekt av maniske episoder;
• fravær av faseinversjoner;
• døgnrytme;
• tilstedeværelse av gode remisjoner.

Indikasjonen for valproater er:

• bipolar lidelse;
• overvekt av maniske episoder;
• kroniske affektive stemningslidelser;
• tilstedeværelsen av "organisk mangelfull jord";
• dysforiske manifestasjoner i episoder;
• invertert døgnrytme;
• motstand mot litiumsalter;
• resistens mot karbamazepiner.

I henhold til standardene utviklet av ekspertkonsensus (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), inkluderer behandling for bipolar lidelse:

• behovet for å bruke normotimika i alle stadier av behandlingen;
• som førstelinjemedisiner, bruk av monoterapi med litium eller valproater; hvis monoterapi er ineffektiv, bruk av kombinasjoner av disse legemidlene;
• som et andrelinjemedisin, bruk av karbamazepin;
• Hvis normotomika i første og andre linje er ineffektive, bruk andre antikonvulsiva;
• Hvis det kliniske bildet inneholder milde depressive tilstander, er førstelinjemedisinene monoterapi med lamotrigin eller valproater;
• ved mer alvorlige depressive tilstander – bruk en kombinasjon av et «standard» antidepressivum med litium eller valproat.

Antidepressiva brukes i 2–6 måneder etter at remisjonen har startet.

Klassifisering av normotymiske midler

For tiden inkluderer normotymiske legemidler:

• litiumsalter (litiumkarbonat, litiumpreparater med forlenget frigivelse);
• antiepileptiske legemidler;
• karbamazepinderivater;
• derivater av valproinsyre;
• tredje generasjons antiepileptiske legemidler (lamotrigin);
• kalsiumkanalblokkere (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Litiumsalter

Litiumsalter har blitt brukt som forebyggende behandling siden 1963, og ved slutten av 1960-tallet ble det klart at langvarig bruk har en klar forebyggende effekt på pasienter med tilbakevendende affektive lidelser. Det viste seg at litium forebygger patologiske faseforstyrrelser i humør og mental aktivitet, dvs. stabiliserer en persons emosjonelle bakgrunnstilstander. Dette er grunnen til at litiumsalter bidro til identifiseringen av en uavhengig klasse psykotrope legemidler kalt normotymika, eller tymostabilisatorer (tymoisoleptika - i samsvar med nomenklaturen til Delay J., Deniker P., 1961).

I følge moderne data er hovedindikasjonen for terapeutisk bruk av litiumsalter hypomaniske og maniske tilstander av moderat alvorlighetsgrad, og effektiviteten av terapien er høyere jo enklere syndromet er, dvs. jo mer dets psykopatologiske trekk nærmer seg typisk (klassisk) mani. Tilrådeligheten av å bruke litium i behandlingen av depresjon er fortsatt kontroversiell. Litiumsalter kan ikke betraktes som et effektivt antidepressivum. Litium har en positiv terapeutisk effekt bare i overfladiske depressive tilstander blandet med affekt, dvs. beholder spor av tidligere maniske faser. Litium er ikke indisert for behandling av alvorlige endogene depresjoner, og bruken ved reaktive og nevrotiske depresjoner er også upassende. Samtidig finnes det anbefalinger for inkludering av litium i behandlingsregimet for resistente depressive tilstander. Forebyggende behandling utføres over lang tid (noen ganger i årevis). Brå seponering av normotymiske legemidler kan føre til rask utvikling av affektive lidelser. Seponering av profylaktisk behandling bør være gradvis, over flere uker. Pasienten bør advares om mulig forverring av tilstanden.

Til tross for at den dokumenterte profylaktiske effekten av litiumsalter og introduksjonen av disse legemidlene i klinisk praksis er en av de viktigste prestasjonene innen klinisk psykofarmakologi, er bruken av litium for tiden begrenset av følgende faktorer.

Høy forekomst av bivirkninger:

• litiumskjelv;
• dyspeptiske lidelser (kvalme, oppkast, diaré);
• vektøkning (hovedsakelig på grunn av mye væskeinntak);
• nyresvikt (polyuri med sekundær polydipsi, glomerulopati, interstitiell nefritt, nyresvikt);
• kardiotoksisk effekt (hypokalemi);
• brudd på vann-saltmetabolisme;
• kramper (som gjør bruken umulig hos pasienter med epilepsi);
• sjeldnere - effekt på skjoldbruskfunksjonen (struma, eksoftalmos, hypertyreose).

Vanskelighetsgrad med kontroll: litiuminnholdet i pasientens blod må bestemmes ukentlig den første måneden, deretter en gang annenhver uke den andre måneden; etter 6 måneder - hver annen måned, og bare hvis pasientens tilstand på litium er stabil i et år, kan nivået overvåkes 3-4 ganger i året.

Pasientens behov for å følge en vann-saltdiett. Endringer i mengden vann i kroppen og innholdet av forskjellige salter påvirker mengden litium som skilles ut fra kroppen, noe som fører til at konsentrasjonen i blodet enten reduseres eller øker. Overdrevent inntak av natriumsalter forårsaker en reduksjon i litiumnivået, og omvendt kan mangel på disse føre til et giftig nivå av litium. En reduksjon i mengden væske i kroppen (for eksempel ved overdreven svetting) fører til dehydrering og litiumforgiftning. Litium bør brukes med forsiktighet ved forstyrrelser i vann-elektrolyttmetabolismen (dehydrering, kombinert bruk med diuretika, saltfritt kosthold, oppkast, diaré).

Bruken av litium kompliseres av det korte terapeutiske intervallet. Ofte oppstår den kliniske effekten ved de dosene av litium som gir uttalte bivirkninger, noe som fører til litiumforgiftning. Intervallet mellom terapeutiske og toksiske konsentrasjoner av litiumsalter er det minste av alle legemidler som brukes i psykiatrien. Den terapeutiske effekten av litiumsalter skyldes den konstante tilstedeværelsen av en viss mengde litium i kroppen. Ved for lave konsentrasjoner viser ikke effekten av legemidlene seg, og ved for høye konsentrasjoner kan litiumforgiftning utvikles. Det optimale intervallet for manifestasjon av den profylaktiske effekten av litiumsalter er en litiumkonsentrasjon i blodplasmaet på 0,6–1 mmol/l.

Forebyggende behandling med litiumkarbonat starter med minimale daglige doser. Etter en uke bestemmes konsentrasjonen av litium i blodet, og hvis den ikke når 0,6 mmol/l, økes den daglige dosen litium, og konsentrasjonen kontrolleres igjen etter en uke. Vanligvis, når man bruker gjennomsnittlige doser litiumkarbonat, opprettholdes konsentrasjonen i blodet innenfor 0,4–0,6 mmol/l. Det er observert en viss sammenheng mellom resultatene av behandlingen og litiumdosen som kreves for å oppnå en stabil terapeutisk konsentrasjon: prognosen er bedre i tilfeller der små doser av legemidlet (opptil 1000 mg) er tilstrekkelige for å oppnå den nødvendige konsentrasjonen, og omvendt, der den terapeutiske konsentrasjonen oppnås med en dose over 1500 mg, er prognosen dårligere.

Lav effektivitet av litiumsaltbehandling har blitt vist ved en rekke psykopatologiske lidelser. Disse inkluderer:

• rask veksling av sykluser med maniske og depressive episoder (mer enn 3-4 per år); som regel kan det ikke behandles med litium, siden den profylaktiske effekten av legemidlet vanligvis oppstår 5-6 måneder etter behandlingsstart;
• blandede affektive tilstander (sinne, engstelig mani, agitert depresjon);
• organisk hjerneskade (parkinsonisme, cerebral aterosklerose, konsekvenser av traumatisk hjerneskade);
• epilepsi;
• debut i form av en depressiv fase av sykdommer, i det kliniske bildet som det er uttalte bipolare affektive svingninger av.

Andre legemidler som brukes til å behandle humørlidelser

Karbamazepin har blitt brukt til å behandle affektive lidelser siden 1980-tallet på grunn av dets antimaniske og tymostabiliserende egenskaper. Det teoretiske grunnlaget for den normotymiske virkningen av karbamazepin var hypotesen om amygdala-"tenning" fremmet av R. Post og J. Ballenger (1982), ifølge hvilken eksistensen av langvarige, periodiske subterskelstimuli ved affektive lidelser fører til utarming av potensialet til det GABA-ergiske systemet. Den normotymiske virkningsmekanismen til karbamazepin ble forklart både av blokkering av uspesifikke stimuli i hjernestrukturer og av blokkering av hemmende funksjoner utført av det GABA-ergiske systemet (hemming av transaminaser i hippocampus, basalganglier og hjernebark). I følge denne teorien forklarer karbamazepins evne til å undertrykke "tenningsprosesser", spesielt uttrykt i det limbiske systemet, dets effektivitet i behandlingen av affektive lidelser.

De første studiene av den terapeutiske effekten av karbamazepin ved affektive og schizoaffektive lidelser viste dens høye effektivitet i lindring av maniske tilstander, sammenlignbar med og til og med bedre enn tradisjonelle antimaniske legemidler.

Karbamazepins forebyggende egenskaper manifesterer seg ganske raskt. En stabil effekt med påfølgende remisjon av karbamazepin observeres allerede i løpet av de første 2-3 månedene av behandlingen. Samtidig er utviklingshastigheten for den kliniske effekten av karbamazepin betydelig høyere enn for litium, og den forebyggende effekten kan bedømmes tidligst etter 6 måneders behandling. Den maniske tilstanden går tilbake under karbamazepinbehandling, hovedsakelig på grunn av de affektive og ideomotoriske komponentene. Vedvarende maniske tilstander mister som regel alvorlighetsgraden av symptomene. Først og fremst avtar alvorlighetsgraden av psykopatiske manifestasjoner, spesielt konflikt og sinne. Resultatene av terapi for depressive lidelser har vist at effekten av angst, så vel som "klassiske" depresjoner, i strukturen der alle komponentene i den depressive triaden er representert, er utsatt for den største graden av reduksjon. Vitale opplevelser av melankoli og angst mister sin dominerende posisjon i pasientenes klager og har ikke den samme smertefulle karakteren. Under behandling med dette legemidlet endres subdepresjoner og får karakter av asteniske tilstander, der astenohypokondriske lidelser kommer i forgrunnen.

Sammenlignende studier av den kliniske effekten av legemidler fra den normotymiske gruppen har vist at karbamazepin er bedre enn litiumsalter når det gjelder alvorlighetsgraden av den forebyggende effekten på depressive faser, men noe dårligere enn dem når det gjelder effekt på maniske anfall. Effektiviteten av karbamazepin hos pasienter med kontinuerlig psykoseforløp med rask faseendring fortjener spesiell oppmerksomhet. Høy effektivitet av karbamazepin sammenlignet med litium ved atypiske og schizoaffektive psykoser er også fastslått. Dermed er karbamazepin det foretrukne legemidlet for normotymisk terapi ved affektive og schizoaffektive psykoser, med en overvekt av depressive lidelser i sykdomsforløpet, samt ved kontinuerlig forløp med rask faseendring.

Den langsiktige naturen til forebyggende behandling av affektive og schizoaffektive anfall avgjør viktigheten av spørsmålet om interaksjon mellom karbamazepin og andre psykotrope legemidler (nevroleptika, antidepressiva, beroligende midler). Det bør tas i betraktning at karbamazepin, som har en kraftig induserende effekt på cytokrom P450-isoenzymsystemet (ZA4, ZA5, ZA7), øker metabolismen av alle legemidler som tas sammen med det, metabolisert av disse enzymene, noe som fører til en reduksjon i konsentrasjonen av disse legemidlene i blodserumet. I tillegg reduserer karbamazepin effekten av p-piller.

Bivirkninger av karbamazepin - er som regel mest uttalte i de tidlige stadiene av behandlingen. Deres forekomst fungerer som en retningslinje for å velge en tilstrekkelig dose for videre forebyggende behandling. De vanligste er døsighet, sløret tale, svimmelhet, mild ataksi, diplopi, leukopeni, dyspeptiske lidelser, mindre vanlige - trombocytopeni, eosinofili, ødem, vektøkning, etc. Disse bivirkningene forsvinner raskt med en individuell doseringsøkning for hver pasient og krever ikke seponering av legemidlet. I de fleste tilfeller går de over spontant, selv uten dosereduksjon. Under behandling med karbamazepin observeres allergiske hudreaksjoner noen ganger, oftest i form av urtikaria eller erytem. Det er en oppfatning at hyppigheten av hudallergiske reaksjoner under behandling med karbamazepin er høyere hos psykiatriske pasienter sammenlignet med pasienter med epilepsi, noe som er assosiert med det allerede eksisterende fenomenet med sensibilisering hos disse pasientene for andre psykotrope legemidler som er tatt tidligere. I de fleste tilfeller er de milde (i form av makulopapillært erytematøst utslett), forekommer hovedsakelig i begynnelsen av behandlingen og forsvinner etter seponering av karbamazepin eller bruk av antihistaminer. Hos noen pasienter som tar karbamazepin, utvikles kortvarig leukopeni i den første fasen av behandlingen. Det er ikke assosiert med nivået av legemiddelkonsentrasjon i blodserum. Endringer skjer som regel innenfor klinisk akseptable grenser, er reversible og krever ikke seponering av legemidlet. I sjeldne tilfeller utvikles agranulocytose, aplastisk anemi og trombocytopeni. Gitt risikoen for å utvikle hematologiske komplikasjoner, anbefales regelmessige kliniske blodprøver under karbamazepinbehandling (en gang hver tredje måned).

Behandling med karbamazepin starter med små doser, som foreskrives om kvelden. Dosen økes gradvis - med 100 mg hver 2.-3. dag til maksimalt tolerert dose. Den daglige dosen fordeles jevnt i 3 doser. Langtidsdoser av karbamazepin foreskrives 2 ganger daglig: morgen og kveld. Hvis bivirkninger oppstår, reduseres dosen og går tilbake til den forrige, som anses som den maksimalt tolererte dosen for pasienten. Denne dosen forblir i hele den videre behandlingsperioden. Hvis det ikke er noen klar profylaktisk effekt, justeres karbamazepindosene under behandlingen. I dette tilfellet er kriteriene for utilstrekkelig effektivitet tegn som fravær av fullstendig reduksjon i anfall eller positiv dynamikk i indikatorene på sykdomsforløpet (dvs. hvis pasientene ikke observerer en endring i varigheten fra anfall til anfall, er det ingen reduksjon i alvorlighetsgraden av psykopatologiske symptomer, det er ingen økning i varigheten av remisjon). Tidsperioden som effektiviteten av forebyggende behandling med initialt valgte doser karbamazepin vurderes for, settes individuelt for hver pasient og bestemmes basert på sykdomsforløpets karakteristikker og hyppigheten av tilbakefall. Indikasjonen for dosejustering er forekomsten av subkliniske affektive fluktuasjoner hos pasienter i remisjon i form av hypomani eller subdepresjon. Dosen økes med samme langsomme hastighet som ved behandlingsstart.

Ved ineffektivitet av litium- og karbamazepin-monoterapi, utføres noen ganger kombinasjonsbehandling med disse legemidlene. Bruken krever forsiktighet på grunn av økt risiko for bivirkninger og toksiske reaksjoner forbundet med legemiddelinteraksjoner mellom disse legemidlene. Risikofaktoren i dette tilfellet er tegn på gjenværende organisk CNS-insuffisiens eller samtidig metabolsk sykdom. Innenfor rammen av denne legemiddelkombinasjonen er det nødvendig å bruke lavere doser av legemidlene, en langsommere økning i dosen av karbamazepin når det legges til litiumbehandling, og opprettholde konsentrasjonen av litium i blodet på et lavere nivå.

Okskarbazepin har dukket opp i klinisk praksis relativt nylig og har en kjemisk struktur som karbamazepin. Okskarbazepin anbefales for bruk som et foretrukket legemiddel både som monoterapi og som en del av kombinerte behandlingsregimer. Det er også mulig å bytte til okskarbazepinbehandling fra andre legemidler hvis de tolereres dårlig. En ekstremt attraktiv egenskap ved okskarbazepin er evnen til å erstatte karbamazepin med det innen én dag ved ineffektivitet eller uutholdelige bivirkninger.

Valproinsyrederivater

Det finnes mange eksempler i medisinens historie der verdien av etablerte behandlingsmetoder og tidligere utviklede legemidler blir revurdert, noe som kan føre til en utvidelse av indikasjoner for bruk. Derivater av valproinsyre illustrerer et slikt mønster. Til tross for at den antiepileptiske effekten av valproinsyre ble oppdaget tilbake i 1963, og i dag er valproater de vanligste antiepileptiske legemidlene som hjelper mot alle typer anfall, har de de siste årene blitt brukt som normotymiske legemidler. Det særegne ved farmakokinetikken til valproater er at de, i motsetning til karbamazepin, ikke induserer, men hemmer levercytokromer, noe som resulterer i at konsentrasjonen av andre legemidler som tas sammen med det (nevroleptika, antidepressiva, benzodiazepiner) i blodet øker, noe som muliggjør bred bruk av valproater i kombinasjonsbehandling med de ovennevnte legemidlene.

Fordelene med å bruke valproater for forebygging og behandling av bipolare affektive lidelser er deres betydelig større effektivitet sammenlignet med litiumsalter i behandlingen av blandede affektive tilstander (primært sinte manier), i forebygging av monopolare depressive lidelser, i behandling av bipolare affektive lidelser med raske faseendringer (mer enn 3-4 per år), som ikke er egnet for behandling med litium. Disse legemidlene er indisert for forebygging av affektive lidelser hos pasienter med epilepsi, organisk hjerneskade (inflammatorisk, traumatisk, vaskulær genese), alkoholisme.

Bivirkninger kan oppstå ved langvarig bruk av valproater i form av tremor, gastrointestinal dysfunksjon, vektøkning, alopecia. Hematologiske bivirkninger er praktisk talt ikke-eksisterende. Disse legemidlene har ingen beroligende effekt, fører ikke til en reduksjon i kognitive funksjoner og øker ikke toleransen for behandling.

Valproater brukes 3 ganger daglig (retarderte former 1-2 ganger daglig). Dosen økes gradvis, og hvis bivirkninger oppstår (dyspepsi), går man tilbake til forrige dose, som holdes uendret under videre behandling.

Dermed kan valproater brukes som et effektivt middel for å forebygge tilbakevendende emosjonelle lidelser, og bruken av dem i behandlingen av pasienter med epilepsi er et middel for forebyggende terapi for et bredt spekter av affektive lidelser.

I de senere år har det vært studier på bruk av nye antiepileptika som normotomika: topamax, lamotrigin.

En rekke moderne studier har bemerket effektiviteten av kombinert bruk av normotymiske legemidler med atypiske antipsykotika som et tilleggsmiddel i tilfeller av terapeutisk resistens mot profylaktisk monoterapi med normotymiske legemidler.

Kalsiumkanalblokkere

Kalsiumkanalblokkere (nifedipip, verapamil) er ikke-psykotiske legemidler med normotymisk virkning. Disse legemidlene brukes hovedsakelig som antianginøse midler ved iskemisk hjertesykdom med anginaanfall, for å redusere blodtrykket ved ulike typer arteriell hypertensjon. I følge moderne konsepter spiller forstyrrelser i prosesser i cellemembraner assosiert med kalsium en betydelig rolle i patogenesen av affektive lidelser. Samtidig er effektiviteten til tradisjonelle normotymiske legemidler også assosiert med deres effekt på kalsiumavhengige prosesser. I denne forbindelse ble det fremsatt en hypotese om at legemidler som direkte påvirker kalsiummetabolismen kan ha en normotymisk effekt. Kliniske studier har vist at bruk av kalsiumkanalblokkere har en forebyggende effekt ved bipolare lidelser, inkludert akutt mani. Kalsiumkanalblokkere anbefales til bruk hos pasienter som ikke kan behandles med litium, valproater eller karbamazepin, inkludert under graviditet. Det finnes anbefalinger for bruk av disse legemidlene i kombinasjon med tradisjonelle normotymiske midler for behandling av raskt syklende varianter av bipolare lidelser. Nifedipin har, i motsetning til verapamil, ingen deprimerende effekt på hjertets ledningssystem og har svak antiarytmisk aktivitet, med foretrukket bruk av legemidler fra SSRI-gruppen og selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere. Ved en raskt syklende variant av forløpet er valproat som monoterapi førstelinjebehandling. Antipsykotika anbefales for behandling av psykotiske depresjoner og manier, samt i kombinasjon med normotymiske midler som ytterligere forebyggende tiltak. Atypiske antipsykotika bør foretrekkes.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]