Panhypopituitarism - Gjennomgang av informasjon

Panhypopituitarisme refererer til et endokrin defektsyndrom som forårsaker delvis eller fullstendig tap av funksjon i den fremre hypofysen. Pasientene har et svært variert klinisk bilde, hvis forekomst skyldes mangel på spesifikke tropiske hormoner (hypopituitarisme). Diagnosen inkluderer spesifikke laboratorietester som måler basale nivåer av hypofysehormoner og deres nivåer etter ulike provokasjonstester. Behandlingen avhenger av årsaken til patologien, men består vanligvis av kirurgisk fjerning av svulsten og administrering av erstatningsterapi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsaker til redusert hypofysefunksjon

Årsaker direkte relatert til hypofysen (primær hypofyse)

• Svulster:
  • Hypofyseadenomer.
  • Kraniofaryngiomer
• Infarkt eller iskemisk nekrose av hypofysevev:
• Hemoragisk infarkt (apopleksi eller ruptur av hypofysen) - etter fødsel (Sheehan syndrom) eller utvikling med diabetes mellitus eller sigdcelleanemi.
• Vaskulær trombose eller aneurisme, spesielt i den indre halspulsåren
• Infeksiøse og inflammatoriske prosesser: Meningitt (med tuberkuloseetiologi, forårsaket av andre bakterier, sopp- eller malariaetiologi). Hypofyseabscesser. Sarkoidose.
• Infiltrative prosesser: Hemokromatose.
• Langerhans cellegranulomatose (histiocytose - Hand-Schuler-Christian sykdom)
• Idiopatisk, isolert eller multippel hypofysehormonmangel
• Iatrogen:
• Strålebehandling.
• Kirurgisk fjerning
• Autoimmun dysfunksjon i hypofysen (lymfocytisk hypofysitt)

Årsaker direkte relatert til hypothalamus patologi (sekundær hypofyse)

• Hypothalamiske svulster:
  • Epidendymomer.
  • Meningeomer.
  • Tumormetastaser.
  • Pinealom (svulst i pinealkjertelen)
• Inflammatoriske prosesser som sarkoidose
• Isolert eller multippel hypothalamisk nevrohormonmangel
• Kirurgi på hypofysen
• Traumer (noen ganger assosiert med basale skallfrakturer)

Andre årsaker til panhypopituitarisme

[ 4 ]

Symptomer på panhypopituitarisme

Alle kliniske tegn og symptomer er direkte relatert til den umiddelbare årsaken til denne patologien og er assosiert med utviklende mangel eller fullstendig fravær av de tilsvarende hypofysehormonene. Manifestasjoner viser seg vanligvis gradvis og kan ikke registreres av pasienten; av og til er sykdommen preget av akutte og livlige manifestasjoner.

Som regel synker mengden gonadotropiner først, deretter GH, og til slutt TSH og ACTH. Det finnes imidlertid tilfeller der TSH- og ACTH-nivåene synker først. ADH-mangel er ganske sjelden et resultat av primær hypofysepatologi og er mest typisk for skade på hypofysestilken og hypothalamus. Funksjonen til alle endokrine målkjertler synker ved total mangel på hypofysehormoner (panhypopituitarisme).

Mangel på luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i hypofysen hos barn fører til forsinket seksuell utvikling. Hos kvinner før overgangsalderen utvikles amenoré, libido reduseres, sekundære seksuelle karakteristikker forsvinner, og infertilitet observeres. Hos menn forekommer erektil dysfunksjon, testikkelatrofi, redusert libido, sekundære seksuelle karakteristikker forsvinner, og spermatogenesen avtar med påfølgende infertilitet.

GH-mangel kan bidra til tretthet, men er vanligvis asymptomatisk og klinisk uoppdagelig hos voksne. Hypotesen om at GH-mangel akselererer aterosklerose er ikke bevist. TSH-mangel resulterer i hypotyreose med symptomer som poser i ansiktet, heshet, bradykardi og økt følsomhet for kulde. ACTH-mangel resulterer i redusert binyrebarkfunksjon og tilsvarende symptomer (tretthet, impotens, redusert stresstoleranse og motstandskraft mot infeksjoner). Hyperpigmentering, karakteristisk for primær binyreinsuffisiens, oppdages ikke ved ACTH-mangel.

Skade på hypothalamus som resulterer i hypofyse kan også føre til en forstyrrelse av appetittkontrollsenteret, noe som resulterer i et syndrom som ligner på anorexia nervosa.

Sheehans syndrom, som utvikler seg hos kvinner i barselperioden, er en konsekvens av hypofysenekrose som følge av hypovolemi og sjokk som plutselig oppsto under fødselen. Etter fødsel ammer ikke kvinner, og pasienter kan klage over økt tretthet og hårtap i kjønnshårområdet og armhulene.

Hypofyseapopleksi er et komplett symptomkompleks som utvikler seg enten som følge av et hemoragisk infarkt i kjertelen, eller mot bakgrunn av uendret hypofysevev, eller oftere, kompresjon av hypofysevevet av en svulst. Akutte symptomer inkluderer alvorlig hodepine, stiv nakke, feber, synsfeltsdefekter og lammelse av okulomotoriske muskler. Hevelsen som utvikler seg kan komprimere hypothalamus, noe som kan resultere i en søvnig bevissthetssvekkelse eller koma. Ulike grader av hypofysedysfunksjon kan utvikle seg plutselig, og pasienten kan utvikle en kollapstilstand på grunn av mangel på ACTH og kortisol. Blod er ofte tilstede i cerebrospinalvæsken, og MR viser tegn på blødning.

Diagnose av panhypopituitarisme

Kliniske tegn er ofte uspesifikke, og diagnosen må bekreftes før livslang erstatningsterapi anbefales for pasienten.

Dysfunksjon i hypofysen kan gjenkjennes ved kliniske tegn på nevrogen anoreksi, kronisk leversykdom, muskeldystrofi, autoimmunt polyendokrin syndrom og patologi i andre endokrine organer. Det kliniske bildet kan være spesielt forvirrende når funksjonen til mer enn ett endokrin organ er redusert samtidig. Tilstedeværelse av strukturell patologi i hypofysen og nevrohormonell mangel bør påvises.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Prøver som kreves for visualisering

Alle pasienter bør ha positive resultater på høyoppløselig CT eller MR med spesielle kontrastmidler (for å utelukke strukturelle abnormiteter som hypofyseadenomer). Positronemisjonstomografi (PET), som har blitt brukt ved noen få spesialiserte sentre, utføres sjelden i rutinemessig klinisk praksis. Når moderne nevroradiologisk undersøkelse ikke er mulig, kan enkel lateral konstrålekraniografi av sella turcica oppdage et hypofysemakroadenom større enn 10 mm i diameter. Cerebral angiografi er kun indisert når andre diagnostiske tester indikerer parasellære vaskulære abnormaliteter eller aneurismer.

Differensialdiagnose av generalisert hypofyse med andre sykdommer

Patologi	Differensialdiagnostiske kriterier
Nevrogen anoreksi	Overvekt hos kvinner, kakeksi, unormal appetitt på matinntak og utilstrekkelig vurdering av egen kropp, bevaring av sekundære seksuelle egenskaper, med unntak av amenoré, forhøyede basalnivåer av GH og kortisol
Alkoholisk leversykdom eller hemokromatose	Verifisert leversykdom, tilsvarende laboratorieparametere
Dystrofisk myotoni	Progressiv svakhet, for tidlig skallethet, grå stær, ytre tegn på akselerert vekst, tilsvarende laboratorieparametere
Polyendokrin autoimmun syndrom	Tilstrekkelige nivåer av hypofysehormoner

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostikk

Det diagnostiske arsenalet bør primært omfatte tester for THG- og ACTH-mangel, ettersom begge disse nevrohormonale manglene krever langvarig, livslang behandling. Tester for andre hormoner er beskrevet nedenfor.

Nivåene av fritt T4 og TSH bør bestemmes. Ved generalisert hypofyse er nivåene av begge hormonene vanligvis lave. Det kan være tilfeller der TG-nivået er normalt og T4-nivået er lavt. I motsetning til dette indikerer et høyt TG-nivå med lavt fritt T4 primær skjoldbruskkjertelpatologi.

Intravenøs bolusadministrering av syntetisk tyrotropinfrigivende hormon (TRH) i en dose på 200 til 500 mcg over 15 til 30 sekunder kan bidra til å identifisere pasienter med hypothalamisk patologi som forårsaker hypofysedysfunksjon, selv om denne testen ikke brukes ofte i klinisk praksis. Plasma-TSH-nivåer bestemmes vanligvis 0, 20 og 60 minutter etter injeksjon. Hvis hypofysefunksjonen er normal, bør plasma-TSH-nivået stige til mer enn 5 IE/L med en toppkonsentrasjon 30 minutter etter injeksjon. En forsinket økning i plasma-TSH kan forekomme hos pasienter med hypothalamisk patologi. Imidlertid har noen pasienter med primær hypofysesykdom også en forsinket økning i TSH-nivåer.

Serumkortisolnivåer alene er ikke en pålitelig indikator på dysfunksjon i hypofyse-binyre-aksen. Derfor bør en av flere provoserende tester vurderes. En test som brukes til å vurdere ACTH-reserve (og som også er en god indikator på GH- og prolaktinreserve) er insulintoleransetesten. Korttidsvirkende insulin på 0,1 U/kg kroppsvekt injiseres intravenøst over 15–30 sekunder, og venøst blod testes deretter for GH, kortisol og basale glukosenivåer (før insulinadministrasjon) og 20, 30, 45, 60 og 90 minutter etter injeksjon. Hvis det venøse blodglukosenivået faller under 40 mg/ml (mindre enn 2,22 mmol/l) eller symptomer på hypoglykemi utvikles, bør kortisol øke til et nivå på omtrent > 7 μg/ml eller til > 20 μg/ml.

(FORSIKTIG: Denne testen er risikabel hos pasienter med påvist panhypopituitarisme eller diabetes mellitus og hos eldre, og er kontraindisert hos pasienter med alvorlig koronar hjertesykdom eller epilepsi. Testen må utføres under tilsyn av en lege.)

Testen vil vanligvis kun gi forbigående dyspné, takykardi og angst. Hvis pasienter klager over hjertebank, besvimer eller får et anfall, bør testen stoppes umiddelbart ved raskt å administrere 50 ml 50 % glukoseoppløsning intravenøst. Resultatene av insulintoleransetesten alene skiller ikke mellom primær (Addisons sykdom) og sekundær (hypopituitarisme) binyreinsuffisiens. Diagnostiske tester som tillater slik differensialdiagnose og vurdering av hypothalamus-hypofyse-binyreakse-funksjonen er beskrevet nedenfor, etter beskrivelsen av Addisons sykdom. Et alternativ til den provoserende testen beskrevet ovenfor er kortikotropinfrigjørende hormon (CRF)-testen. CRF administreres intravenøst via jetstrøm i en dose på 1 mcg/kg. Plasma-ACTH- og kortisolnivåer måles 15 minutter før injeksjon og 15, 30, 60, 90 og 120 minutter etter. Bivirkninger inkluderer midlertidig rødme i ansiktet, metallisk smak i munnen og forbigående hypotensjon.

Prolaktinnivåer måles vanligvis og er ofte forhøyet 5 ganger over normalt ved en stor hypofysetumor, selv i tilfeller der tumorcellene ikke produserer prolaktin. Svulsten komprimerer mekanisk hypofysestilken, noe som forhindrer frigjøring av dopamin, som hemmer produksjonen og frigjøringen av prolaktin fra hypofysen. Pasienter med slik hyperprolaktinemi har ofte sekundær hypogonadisme.

Måling av basale LH- og FSH-nivåer er den optimale måten å vurdere hypofyse hos postmenopausale kvinner som ikke bruker eksogene østrogener, der sirkulerende gonadotropinkonsentrasjoner vanligvis er høye (>30 mIU/ml). Selv om gonadotropinnivåene har en tendens til å være lave hos andre pasienter med panhypopituitarisme, ligger nivåene fortsatt innenfor normalområdet. Nivåene av begge hormonene bør øke som respons på 100 mcg intravenøst gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), med LH som topper omtrent 30 minutter og FSH som topper 40 minutter etter GnRH-administrering. Ved hypothalamus-hypofysdysfunksjon kan det imidlertid være en normal eller redusert respons eller ingen respons på GnRH-administrering. Gjennomsnittsverdiene for økte LH- og FSH-nivåer som respons på GnRH-stimulering varierer sterkt. Derfor tillater ikke administrering av en eksogen stimuleringstest med GnRH nøyaktig differensiering av primære hypothalamiske lidelser fra primær hypofysepatologi.

Screening for GH-mangel anbefales ikke hos voksne med mindre GH-behandling er tiltenkt (f.eks. hos pasienter med hypofyse som behandles med total erstatningsterapi for uforklarlig tap av muskelstyrke og livskvalitet). GH-mangel mistenkes når to eller flere hypofysehormoner er mangelfulle. Fordi sirkulerende GH-nivåer varierer mye med tid på døgnet og andre faktorer, noe som gjør dem vanskelige å tolke, bruker laboratoriepraksis insulinlignende vekstfaktor (IGF-1), som reflekterer sirkulerende GH. Lave IGF-1-nivåer tyder på GH-mangel, men normale nivåer utelukker det ikke. I dette tilfellet kan en provoserende GH-frigjøringstest være nødvendig.

Den mest effektive metoden for å vurdere hypofysefunksjonen er å evaluere laboratorieresponsen på introduksjonen av flere hormoner samtidig. GH-frigjørende hormon (1 μg/kg), kortikotropinfrigjørende hormon (1 μg/kg), tyreotropinfrigjørende hormon (TRH) (200 μg/kg) og gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) (100 μg/kg) administreres sammen intravenøst via en jetstrøm over 15–30 sekunder. Deretter måles nivåene av venøs blodglukose, kortisol, GH, THG, prolaktin, LH, FSH og ACTH i 180 minutter med visse like tidsintervaller. Den endelige rollen til disse frigjørende faktorene (hormonene) i vurderingen av hypofysefunksjonen er fortsatt under utvikling. Tolkningen av verdiene for nivåene av alle hormoner i denne testen er den samme som beskrevet tidligere for hver av dem.

Behandling av panhypopituitarisme

Behandlingen består av hormonbehandling av de tilsvarende endokrine kjertlene med redusert funksjon. Hos voksne opptil og med 50 år behandles GH-mangel noen ganger med GH i en dose på 0,002–0,012 mg/kg kroppsvekt, subkutant, én gang daglig. Av spesiell betydning i behandlingen er forbedret ernæring, økt muskelmasse og kampen mot fedme. Hypotesen om at GH-erstatningsbehandling forhindrer akselerasjon av systemisk aterosklerose indusert av GH-mangel er ikke bekreftet.

I tilfeller der hypofyseutvikling er forårsaket av en hypofysetumor, bør tilstrekkelig spesifikk behandling av svulsten foreskrives sammen med erstatningsterapi. Terapeutiske taktikker ved utvikling av slike svulster er kontroversielle. Ved små svulster som ikke utskiller prolaktin, anbefaler de fleste anerkjente endokrinologer transsfenoidal reseksjon. De fleste endokrinologer anser dopaminagonister som bromokriptin, pergolid eller langtidsvirkende kabergolin som helt akseptable for å starte medikamentell behandling av prolaktinomer uavhengig av størrelse. Hos pasienter med hypofysemakroadenomer (> 2 cm) og betydelig økte nivåer av sirkulerende prolaktin i blodet, kan kirurgi eller strålebehandling være nødvendig i tillegg til dopaminagonistbehandling. Høyspenningsbestråling av hypofysen kan inkluderes i kompleks terapi eller brukes uavhengig. Ved store svulster med suprasellær vekst er fullstendig kirurgisk fjerning av svulsten, enten transsfenoidalt eller transfrontalt, kanskje ikke mulig; i dette tilfellet er høyspenningsstrålebehandling berettiget. Ved hypofyseapopleksi er akutt kirurgisk behandling berettiget dersom patologiske områder visualiseres eller det plutselig utvikles lammelse av okulomotormusklene, eller dersom søvnigheten øker, opp til utvikling av en komatøs tilstand, på grunn av utvikling av hypothalamisk kompresjon. Og selv om terapeutiske taktikker med høye doser glukokortikoider og generell styrkende behandling kan være tilstrekkelig i noen tilfeller, anbefales det fortsatt å umiddelbart utføre transsfenoidal dekompresjon av svulsten.

Kirurgi og strålebehandling kan også brukes ved lave nivåer av hypofysehormoner i blodet. Hos pasienter som gjennomgår strålebehandling, kan den endokrine funksjonen i de berørte hypofyseområdene avta over mange år. Hormonstatus bør imidlertid vurderes ofte etter slik behandling, helst umiddelbart etter 3 måneder, deretter 6 måneder og deretter årlig. Slik overvåking bør minst omfatte testing av skjoldbruskkjertel- og binyrefunksjon. Pasienter kan også utvikle synsdefekter assosiert med fibrose i den optiske chiasmen. Sella turcica-avbildning og avbildning av de berørte hypofyseområdene bør utføres minst hvert 2. år i en 10-årsperiode, spesielt hvis det er gjenværende tumorvev tilstede.